Sitoxrom P450 induktorlari va ingibitorlari klinikada qo’llanilishi - Медицина - Презентации

Информация о документе

Цена	3000UZS
Размер	2.9MB
Покупки	0
Дата загрузки	26 Апрель 2025
Расширение	pptx
Раздел	Презентации
Предмет	Медицина

Sitoxrom P450 induktorlari va ingibitorlari klinikada qo’llanilishi

Купить

Mavzu: Sitoxrom P 450 induktorlari va ingibitorlari klinikada qo’llanilishi. Sitoxrom P 450 geni polimorfizmi, davolashning personifikatsiya asoslari. Etanol metobolizmi. ALDG fermentining izoformalari.

REJA: 1. Sitoxrom P 450 induktorlari va ingibitorlari klinikada qo’llanilishi. 2. Sitoxrom P 450 geni polimorfizmi, davolashning personifikatsiya asoslari. 3. Etanol metobolizmi. 4. ALDG fermentining izoformalari

01 Sitoxrom P 450 induktorlari ingibitorlari klinikada qo’llanilishi.

 Inhibitorlar CYP450 fermentlarining ishlashiga to'sqinlik qiladi yoki ferment bilan katalizlangan reaktsiya tezligini pasaytiradi. Natijada, bu organizmdagi dori almashinuvini pasaytiradi va toksiklik potentsialini oshiradi . Ta'sir ko'pincha tez sodir bo'ladi va dozaga bog'liq.  CYP450 ingibitorlariga misollar :  Azollar: ketokonazol, flukonazol  Antibiotiklar: sulfanilamidlar, metronidazol, siprofloksatsin, xloramfenikol, makrolidlar, izoniazid  Simetidin  Omeprazol  Natriy valproat  Greypfrut

 Induktorlar CYP450 fermentlarining ekspresyon darajasini oshiradi, bu esa dorilarning metabolizmini oshiradi va keyinchalik terapevtik konsentratsiyani kamaytiradi .  Shuning uchun preparat kontsentratsiyasining potentsial o'zgarishi davolash samarasiz bo'lishiga olib kelishi mumkin . Ta'sirlar odatda bir necha kun davomida rivojlanadi va induktorning yarimparchalanish davriga qarab hal qilinishi sekin bo'lishi mumkin.  CYP450 induktorlariga misollar :  Antikonvulsanlar: fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton  Steroidlar: deksametazon, prednizolon, glyukokortikoidlar  Antibiotiklar: rifampitsin, griseofulvin  Boshqalar: nikotin, alkogol, sigaret tutuni, Seynt Jonning ziravorlari

 P450 sitoxromlarining eng mashhur vazifasi yog'da eriydigan (lipofil) moddalarni oksidlanish yo'li bilan tanadan tezda chiqarilishi mumkin bo'lgan ko'proq qutbli (suvda eriydigan) metabolitlarga aylantirishdir. Biroq, hozirgi vaqtda P-450 sitoxrom tizimining fermentlari steroidlar, safro kislotalari, yog 'kislotalari, prostaglandinlar, leykotrienlar, biogen aminlar kabi ko'plab endogen kimyoviy moddalarning oksidlovchi, peroksidlovchi va qaytaruvchi metabolizmida hal qiluvchi rol o'ynashi ko'rsatildi

 CYP450 fermentlari klinik amaliyotda ko'rilgan dorilarning 90% metabolizmi uchun javob beradi, CYP3A4 va CYP2D6 eng muhim fermentlardir.  CYP450 fermentlarining polimorfizmi dori reaktsiyasidagi individual va millatlararo o'zgaruvchanlikka va standart doza uchun toksiklikka katta ta'sir ko'rsatadi.  CYP450 fermenti substratlari, induktorlari va ingibitorlarining klinik ta'sirini retseptlashda yodda tutish kerak, chunki ular terapiyani buyurishga katta ta'sir ko'rsatishi mumkin

 Evolyutsion jihatdan ancha qadimiy mitoxondrial sitoxrom P-450 tizimi mikrosomal tizimdan monooksigenaza reaktsiyalarini katalizlash uchun NADPH dan sitoxrom P- 450 molekulasiga elektronlarni etkazib beruvchi qaytaruvchi komponentlari bilan farq qiladi. Mitoxondrial sitoxrom P-450 ichki membranaga o'rnatilgan va NADPH dan elektronlarni ikkita ketma-ket ta'sir qiluvchi fermentlar - NADPH-sitoxrom P- 450 reduktaza va gem bo'lmagan temir bilan bog'liq bo'lgan aronodoksin orqali qabul qiladi. Hayvonlarning mitoxondriyalarida elektron tashishni kamaytirish tizimi bakteriyalarda topilgan tizimga o'xshaydi . Bu o'xshashlik eukaryotik hujayralardagi mitoxondriyalarning simbiotik bakterial kelib chiqishi haqidagi mashhur gipotezani asoslashda muhim dalil bo'lib xiz

02 Sitoxrom P 450 geni polimorfizmi, davolashning personifikatsiya asoslari.

 P450 sitoxromlari aminokislotalar ketma-ketligi homologiyasiga ko'ra 20 oilaga guruhlangan. Uchta oila - CYP1, CYP2 va CYP3 - substratlarga xos bo'lmagan fermentlarni o'z ichiga oladi va ko'p miqdordagi begona moddalar (ksenobiotiklar), shu jumladan dorilar almashinuvida ishtirok etadi. Farmakogenetika uchun, xususan, oltita gen (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 va CYP3A4) ayniqsa muhimdir, chunki ular kodlagan oltita ferment keng tarqalgan ishlatiladigan barcha dorilarning 90% dan ortig'ida I faza metabolizmi uchun javobgardir. Faqatgina CYP3A4 klinik tibbiyotda qo'llaniladigan barcha dorilarning 40% dan ortig'ining metabolizmida ishtirok etadi. Bundan tashqari, ko'pgina CYP genlari juda polimorfik bo'lib, allellar dori terapiyasiga javob beris

 Inson sitoxromi P450 oqsillari turli CYP genlari tomonidan kodlangan 56 xil fermentdan iborat katta oiladir. Barcha sitoxrom P450 fermentlari gem o'z ichiga olgan jigar oqsillari; Gem tarkibidagi Fe+2 ularga nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADP) kabi elektron donorlardan elektronlarni qabul qilish va ulardan ko‘plab turli reaksiyalarni, asosan molekulyar kislorod atomlaridan birining (O2) uglerod, azot bilan birikmasini katalizlashda foydalanish imkonini beradi. , yoki oltingugurt atomlari. Ko'pgina dori vositalarida P450 sitoxromlari ta'sirida molekulaga gidroksil guruhi qo'shiladi. Bu jarayon odatda dori metabolizmining I bosqichi deb ataladi - preparatga ko'proq qutbli guruhning kiritilishi, yon guruhga oson kirish imkonini beradi. I fazada biriktirilgan gid

 Sitokrom P450 (CYP450) P450 genlari tomonidan kodlangan fermentlar guruhi bo'lib, klinik amaliyotda ko'rilgan ko'pgina dorilarning metabolizmi uchun javobgardir .  Dorilarning 90% CYP3A5, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 va CYP1A2 tomonidan metabollanadi. CYP3A4 va CYP2D6 eng muhim fermentlardir

 Polimorfizm - bu dorilarni metabolizatsiya qilish qobiliyatiga ega bo'lgan fermentlarni keltirib chiqaradigan genetik mutatsiyalar . Ushbu genetik o'zgaruvchanliklar terapevtik javobning individual o'zgaruvchanligi va standart dozada berilgan barcha asosiy dorilar sinfiga toksiklik uchun javobgardir .  CYP450 fermentlarining ifodalanishi populyatsiyalar orasida farq qiladi va dori metabolizmi va reaktsiyasiga katta ta'sir ko'rsatadi.  Masalan, CYP2D6 polimorfizmlari to'rt xil fenotipda ifodalanadi:  Metabolizatorlar yomon (PM)  O'rta metabolizatorlar (IM)  Keng tarqalgan metabolizatorlar (EM)  Ultratez metabolizatorlar (UM)

 Propranolol (CYP2D6 tomonidan metabollangan dori)  Propranolol beta-bloker va CYP2D6 substrati hisoblanadi. Metabolizatorlari zaif bo'lsa , propranololning metabolizmi sezilarli darajada kamayadi. Natijada, propranololning yuqori plazma kontsentratsiyasi nojo'ya ta'sirlar xavfini oshiradi va ba'zi hollarda toksiklikka olib kelishi mumkin.  Beta-blokerlarning haddan tashqari dozasi belgilari va alomatlariga bosh aylanishi, bosh aylanishi, hushidan ketish, bradikardiya va gipotenziya kiradi.

03 Etanol metobolizmi

 Tanaga kiradigan har qanday modda avval jigarda zararsizlantiriladi va shundan keyingina tanadan chiqariladi. Etil spirti juda oddiy kimyoviy tuzilishga ega, shuning uchun uning metabolizmida ikkita asosiy ferment ishtirok etadi, ulardan biri gepatotsitlar sitoplazmasida joylashgan - spirtli dehidrogenaza (ADH), ikkinchisi - mitoxondriyada - atsetaldegid dehidrogenaza (ALDH). ADH fermenti va uning fraktsiyalarining ishi, etanolning toksik asetaldegid hosil bo'lishi bilan oksidlanish reaktsiyasini katalizlaydi, spirtli ichimliklar almashinuvining asosiy yo'llaridan biridir. Atsetaldegidning keyingi konversiyasi ALDH fermenti ishtirokida sodir bo'ladi. Tanadagi alkogolning past konsentratsiyasida bu barcha etanolning 80-90% o'tadigan asosiy yo'ldir. Ikkinchi yo'l mi

 ADH faolligi bilan bir qatorda, jigarda etanol almashinuvining tezligi uning nafas olish fermenti - sitoxrom P-450 bilan bog'langan mitoxondrial tizimining holatiga bog'liq bo'ladi. Spirtli ichimliklarning katta konsentratsiyasi tanaga kirganda, vodorod periksni parchalaydigan katalaza roli oshadi. Etanol va ALDH faolligini bir marta qabul qilishda,uning oksidlanishining asosiy mahsuloti - asetaldegid qonda aniqlanmaydi. Spirtli ichimliklarni muntazam iste'mol qilish bilan ALDH kontsentratsiyasi pasayadi, bu qonda asetaldegid kontsentratsiyasining oshishiga va uning organlar va to'qimalarga toksik ta'siriga olib keladi. Asetaldegid, bir tomondan, etanolning o'zi kabi jigarda metabolik kasalliklarni keltirib chiqaradi, boshqa tomondan, toksik va agressiv bo&#39

 Etanolning miyaga ta'sirida asetaldegidning roli  Ma'lumki, etanolning birinchi metaboliti asetaldegid (AA) juda faol birikma bo'lib, aniq neyrotrop va yuqori konsentratsiyalarda neyrotoksik ta'sirga ega. AA miyaning oqsillari va fosfolipidlari bilan qaytmas tarzda bog'lanadi, biogen aminlar bilan kondensatsiyalanib, morfinga o'xshash alkaloidlarni hosil qiladi, ko'plab fermentlarning faolligini, neyrotransmitterlarning aylanishini, neyronlarning elektr impuls faolligini, miyaning integral funktsiyalarini va xatti-harakatlarini o'zgartiradi. hayvonlarning. AA, shuningdek, neyronlarning genetik apparatiga ta'sir qilib, ularning o'lim dasturini (apoptoz) ishga tushiradi

 Miyaning etanolni oksidlovchi fermentlari  Etanolni oksidlovchi barcha asosiy fermentlar miyada mavjud: spirtli dehidrogenaza, P450 sitoxromlari va katalaza. Biroq, jigar va boshqa ko'plab periferik organlardan farqli o'laroq, miya spirtli dehidrogenaza bu jarayonda ishtirok etmaydi. Katalaza, ehtimol, miyadagi asosiy etanol oksidlovchi fermentdir. Uning faolligi alkogolning xulq-atvor ta'siri bilan juda yaxshi bog'liqligi tasodif emas. Bu jarayonda ishtirok eta oladigan yana bir ferment P450 - 2E1 sitoxromining maxsus shaklidir. U etanol tomonidan kuchli qo'zg'atilganligi sababli, surunkali alkogolli zaharlanish paytida uning roli sezilarli darajada oshishi mumkin. Barcha uchta fermentativ reaksiyalarda etanolning oksidlanishida hosil bo'lgan birinchi metabo

 Miyaning etanolni oksidlovchi fermentlari  Etanolni oksidlovchi barcha asosiy fermentlar miyada mavjud: spirtli dehidrogenaza, P450 sitoxromlari va katalaza . Biroq, jigar va boshqa ko'plab periferik organlardan farqli o'laroq, miya spirtli dehidrogenaza bu jarayonda ishtirok etmaydi. Katalaza, ehtimol, miyadagi asosiy etanol oksidlovchi fermentdir. Uning faolligi alkogolning xulq-atvor ta'siri bilan juda yaxshi bog'liqligi tasodif emas. Bu jarayonda ishtirok eta oladigan yana bir ferment P450 - 2E1 sitoxromining maxsus shaklidir. U etanol tomonidan kuchli qo'zg'atilganligi sababli, surunkali alkogolli zaharlanish paytida uning roli sezilarli darajada oshishi mumkin. Barcha uchta fermentativ reaksiyalarda etanolning oksidlanishida hosil bo'lgan birinchi metab

04 ALDG fermentining izoformalari

 Aldegiddehidrogenaza (ALDH) turli xil endogen va ekzogen aldegidlarni zararsizlantiradigan va retinoik kislota (RA) va hujayra funktsiyasining boshqa molekulyar regulyatorlari biosintezi uchun zarur bo'lgan fermentlarning super oilasi. So'nggi o'n yil ichida yuqori ALDH faolligi ildiz va progenitor hujayralar bilan boyitilgan normal hujayra populyatsiyalari uchun, shuningdek, o'simtani qo'zg'atuvchi ildizga o'xshash hujayralar bilan boyitilgan saraton to'qimalarining hujayra populyatsiyalari uchun tanlangan belgi sifatida tobora ko'proq foydalanilmoqda. O'rnatilgan dalillar shuni ko'rsatadiki, ALDH nafaqat ildiz hujayralari uchun marker sifatida ishlatilishi mumkin, balki o'z- o'zini yangilash, kengayish, farqlash va dorilar va nurlanis

 ALDH superfamiliyasi 11 oilaga va 4 ta subfamilaga bo'lingan 19 ta inson izozimlaridan iborat. ALDH izozimlarining ko'pchiligi subhujayra lokalizatsiyasi (sitoplazma, mitoxondriya yoki yadro), to'qimalarning tarqalishi va substratning o'ziga xos xususiyatlari bilan bir-biriga mos keladi, lekin o'ziga xos aldegidlar metabolizatsiyasi samaradorligida farqlanadi . Ildiz hujayralariga nisbatan, RA biosintezi uchun zarur bo'lgan sitozolik fermentlarning ALDH1 oilasi a'zolariga, xususan, ALDH1A1 va ALDH1A3ga katta e'tibor qaratilgan. Ushbu sharh ALDH nafaqat ildiz hujayralarining belgisi sifatida ishlatilishi, balki hujayra funktsiyasini yaxshi boshqarishi mumkinligini ko'rsatadigan mavjud dalillarni umumlashtirishga qaratilgan.

ALDH1A1, ALDH1A3  Oddiy ildiz hujayralari ham, CSC'lar ham, odatda, ALDH fermenti faolligining oshishi bilan ajralib turadi, bu esa o'ziga xos ALDH izoenzimlarining, birinchi navbatda, ALDH1A1, ALDH1A3 va ALDH3A1ning bir vaqtning o'zida ko'tarilishi bilan tavsiflanadi. ALDH1A1 yoki ALDH1A3 ni yo'q qilish orqali ALDH faolligini bostirish ildiz hujayralar hovuzining kamayishiga olib keladi, shu bilan birga ildiz hujayralarini turli xil to'qimalarda kimyoterapiyaga sezgir qiladi. ALDH hujayra funktsiyasini birinchi navbatda retinoid signalizatsiyasi va turli aldegidlarning detoksifikatsiyasi orqali tartibga soladi. ALDH ifodasi va faolligini tartibga soluvchi molekulyar mexanizmlar tasvirlangan. Hujayra yuzasi antijenlaridan farqli o'laroq, ALDH hujayra ichidagi,

ALDH7A1  Sutemizuvchilar ALDH7A1 o'simlik ALDH7B1 fermenti bilan gomolog bo'lib, sho'rlanish, suvsizlanish va osmotik stress kabi stressning turli shakllaridan himoya qiladi. Ma'lumki, insonning ALDH7A1 genidagi mutatsiyalar piridoksinga bog'liq va foliy kislotasiga javob beruvchi tutilishlarni keltirib chiqaradi. Bu erda biz birinchi marta inson ALDH7A1 osmolitlarni hosil qilish va toksik aldegidlarni metabolizatsiya qilish orqali giperosmotik stressdan himoya qilishini ko'rsatamiz. Xitoy hamsterining tuxumdon hujayralarida insonning ALDH7A1 ifodasi saxaroza yoki natriy xloridning hujayradan tashqari konsentratsiyasining oshishi natijasida kelib chiqqan osmotik stressdan kelib chiqqan apoptozni susaytirdi. Tozalangan rekombinant ALDH7A1 bir qator aldegid substratl

. ALDH va oksidlovchi stress  ROS doimiy ravishda tirik organizmlarda ishlab chiqariladi. ROS yukini bartaraf eta olmaslik oksidlovchi stressni kuchaytiradi, bu esa oqsillar va DNKning modifikatsiyasiga olib keladi. Oksidlanish stressi 200 dan ortiq reaktiv aldegidlarni (masalan, 4-gidroksinonenal (4-HNE)) hosil qiluvchi hujayra fosfolipidlarining lipid peroksidlanishini qo'zg'atadi. Aldegidlarning keng doirasini metabollash orqali ALDH oksidlovchi stressni susaytirishi mumkin. Misol uchun, ALDH2 va ALDH1A1 4-HNE ni 4-gidroksinon-2-enoik kislotaga katabolizatsiya qiladi. ALDH br inson skelet miyoblastlari, ammo ALDH xira miyoblastlari emas, H 2 O 2 ning in vitro toksik ta'siriga qarshilik ko'rsatishi ALDH faolligi oksidlovchi stressdan himoya qilishi mumkinligini k

ALDH ning dori vositalariga chidamliligi  O'simta hujayralari tomonidan ALDH ifodasi siklofosfamid va uning faol hosilasi gidroperoksisiklofosfamid (4-HC) [ 98 , 99 ], doksorubitsin [ 100 ], sisplatin [ 101 ] s (Arabinsiklofosfamid) kabi sitotoksik dorilarga qarshilik ko'rsatadi . , va dakarbazin [ 96 ] va boshqalar. ALDH ning yuqori darajasini ifodalovchi saraton hujayralari, preparatning o'ziga xos aldegid guruhini oksidlanish orqali ma'lum bir dorini katabolizadigan ALDHga xos faollikning dori qarshiligini rivojlantirishi mumkin [ 102 ]. ALDH ga bog'liq bo'lgan dori qarshiligi oddiy ildiz hujayralarida ham paydo bo'ladi. ALDH faolligining kimyoviy ingibitorlari bilan davolash normal inson HSC va HPC larni alkillovchi agent mafosfamidga [ 103 ] va sichqon HPC

E’TIBORINGIZ UCHUN RAXMAT !!!

Купить

Похожие документы
Sog‘liqni saqlash tizimi va uning xususiyatlari
Rentgenologik tekshirishning umumiy, xususiy va maxsus usullari
Jigarda gormonlarning zararsizlantirilishi
Qon ivishi, qon guruhlari va rezus omili
Sust boruvchi neyrovirusli infeksion kasalliklar