Trisiklik tieno[2,3-d]pirimidinlarning bir bosqichli sintezi
![TRISIKLIK TIENO[2,3- d ]PIRIMIDINLARNING BIR BOSQICHLI
SINTEZI
MUNDARIJA
1-BOB. Bisiklik Tiyenopirimidinlar ................................................................................................ 4
1.1. Tiyenopirimidin-4-onlar kimyosi yutuqlari .......................................................................... 4
1.1.1. 2N(Alkil, aril)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarning sintezi va reaksiyalari ......................... 5
1.1.2. 2-Okso(tiokso)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-dionlarning sintezi va kimyoviy o‘zgarishlari
................................................................................................................................................... 13
1.1.3. 2-Amino(almashgan amino)tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarning olinishi va kimyoviy
xossalari ..................................................................................................................................... 19
1.1.4. Ko‘p xalqali tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarning sintezi va kimyoviy o‘zgarishlari ......... 21
2-BOB. TRISIKLIK TIYENO[2,3- d ]PIRIMIDINLARNING BIR BOSQICHLI SINTEZI ........ 29
(Tajriba qism) ................................................................................................................................ 29
2.1. 5,6-Dialmashgan-2,3-polimetilen-3,4-digidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarning sintezi ... 30
2.2. Sintez qilingan birikmalarning biologik faolligi ................................................................ 33
2.3. Tajribaviy qism ................................................................................................................... 35
XULOSALAR ............................................................................................................................... 40
FOYDALANILGAN ADABIYOTLAR RO’YXATI ................................................................... 41
KIRISH
1](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_1.png?v=1)
![Mavzuning dolzarbligi . Pirimidin xalqasi saqlovchi birikmalar keng
tarqalgan bo‘lib, DNK, RNK va boshqa nukleotidlar tarkibiga kiradi va bu
birikmalar qatorida o‘simliklar, hayvonlar va inson organizmiga kiruvchi moddalar
topilgan. Ular gerbitsidlik, fungitsidlik, bakteritsidlik va boshqa ko‘pgina
xossalarga ega.
Pirimidin-4-on hosilalari kimyoviy nuqtai-nazardan ham katta ahamiyatga
ega. Chunki ularning molekulasida 1- va 3-holatdagi azot atomi, 4-uglerod
atomidagi karbonil guruhi, pirimidin xalqasi bilan kondensirlangan polimetilen
zanjirida uglerod atomlari mavjudligi tufayli ular ikki yoki ko‘p yoqlamali
reaksion qobiliyatga ega. Bu birikmalar ishtirokida turli elektrofil va nukleofil
almashinish reaksiyalarini olib borish mumkin. Ushbu reaksiyalarning borishiga
tri-, tetratsiklik tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar va elektrofil reagentlar tabiati va
pirimidin xalqasi bilan birikkan gidrogenlangan pirrol, piridin, azepin xalqalaridagi
hamda tiofen xalqasiga bog‘langan sikloalken xalqasining metilen guruhlari
sonining ta’sirini, erituvchi tabiati, reaksiya harorati va davomiyligini atroflicha
o‘rganish, hamda sintez qilingan moddalar orasida biologik faol moddalar izlash
dolzarb masaladir.
Yuqoridagilardan kelib chiqib, 2-amino tiofenlar asosida POCl
3 ishtirokida
tiyenopirimidinlarni bir bosqichli sintezini amalga oshirish, reaksiyalar muhitini
takomillashtirish, ularning biologik xossalarini tadqiq etish hozirgi kunning
dolzarb vazifalaridan biridir.
Tadqiqot ob’ekti va predmeti . Tadqiqot ob’ekti sifatida 2-Amino-3-
etoksikarbonil-4,5-dimetil-, tri-, tetra-, pentametilentiofenlar xizmat qiladi.
5,6-dimetil-, tri-, tetra-, pentametilen-2,3-tri-, tetra-, pentametilen-3,4-
digidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar tadqiqot predmeti hisoblanadi .
Tadqiqotning maqsadi va vazifalari . Tadqiqot maqsadi 4,5-dialmashgan 2-
amino tiofenlar asosida POCl
3 ishtirokida tiyenopirimidinlarni bir bosqichli
sintezini amalga oshirish va reaksiyalar uchun maqul sharoit tanlash hisoblanadi.
Maqsadni amalga oshirish uchun quyidagi asosiy vazifalar belgilab olindi:
2](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_2.png?v=1)
![4,5-dialmashgan 2-aminotiofen karbon kislota efirlarining parallel sintezini
amalga oshirish ;
5,6-dialmashgan-2,3-polimetilen-3,4-digidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarni
sintez usullarini takomillashtirish .
Tadqiqotning nazariy va amaliy ahamiyati . Tri-, tetratsiklik tieno[2,3-
d]pirimidin-4-onlar va ularning sintezi uchun dastlabki xomashyo bo‘lgan 2-
amino-3-etoksikarbonil-4,5-polimetilentiofenlar sintezining takomillashtirilgan
usuli ishlab chiqildi. Sintez qilingan birikmalar orasida yuqori sitotoksik faollikka
ega moddalar borligi aniqlandi .
Bitiruv malakaviy ishning tuzilishi va hajmi . Mazkur bitiruv malakaviy ishi
kirish, adabyoitlar sharhi, asosiy tajribaviy qismdan iborat, ikki bobda
rasmiylashtirilgan bo‘lib, 98 ta foydalanilgan adabiyotlar ro‘yxatida iborat 53
betda rasmiylashtirilgan.
3](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_3.png?v=1)
![1 -BOB. Bisiklik Tiyenopirimidinlar
1.1. Ti y enopirimidin-4-onlar kimyosi yutuqlari
Kondensirlangan pirimidinlarning kimyosi va amaliy ahamiyati, jumladan
keng ko‘lamli biologik faolligi turli davlatlarning olimlari e’tiborini tortib
kelmoqda. So‘nggi yillarda pirimidin xalqasining turli geteroxalqalar bilan
kondensirlangan hosilalari, masalan: purinlar, pteridinlar, xinazolinlar,
piridopirimidinlar, pirimidoazepinlar, furo- va pirrolopirimidinlar, ularning sintezi
va kimyoviy o‘zgarishlari haqida keng ko‘lamda chop etilayotgan ma’lumotlar
ham bu sinf birikmalarining muhimligini tasdiqlaydi.
Tiyenopirimidinlar tiofen va pirimidin xalqalarini kondensirlanishiga qarab
uch xil tuzilishga ega bo‘lgan izomer ko‘rinishida bo‘ladi. Bular: tieno [2,3-
d]pirimidinlar ( 1 ), tieno [3,2-d]pirimidinlar ( 2 ), tieno [3,4-d]pirimidinlar ( 3 ) bo‘lib,
ular quyidagi tuzilishga egadirlar [1]:
Ular orasida tieno [2,3-d]pirimidinlar alohida ahamiyatga ega. CHunki ularni
sintez qilish uchun kerakli xomashyo 2-aminotiofen-3-karbon kislotasi hosilalari
nisbatan oson olinadi. SHu bilan birga ular orasida ko‘plab biologik faol birikmalar
topilgan.
Bizning diplom ishimiz 5,6-dialmashgan tieno [2,3-d]pirimidin-4-onlarga
bag‘ishlanganligi tufayli biz adabiyot sharhini faqat tieno [2,3-d]pirimidin-4-
onlarni olish usullarini va biologik faolligini ko‘rsatuvchi ma’lumotlarni
umumlashtirishni lozim deb topdik.
Adabiyotlarda tienopirimidinlarning sintezi, xossalari va biologik faolligiga
bag‘ishlangan, ularni ko‘p qirralarini qamrab olgan ajoyib va kerakli umumlashgan
maqola mavjud [1]. Ammo u o‘z ichiga tieno [2,3-d]pirimidinlarni, tieno [3,2-
d]pirimidinlarni, tieno [3,4-d]pirimidinlarni oladi va undagi adabiyotlar ko‘p
hollarda qaysi guruh tienopirimidinlarga bag‘ishlanganligini aniqlash qiyin. 1985
4](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_4.png?v=1)
![yilda chop etilgan sharh esa furo-, tieno- va pirrolo[2,3-d]pirimidinlarning sintezi,
kimyoviy xossalarini umumiy tomonlarini ko‘rsatib beradi. Unda 2-okso-, tiokso-,
aminotieno[2,3-d]pirimidinlar ham keraklicha keltirilgan. Bu umumlashtirilgan
maqola birinchidan nisbatan biroz eskirgan bo‘lsa, ikkinchi tomondan tieno [3,2-
d]pirimidinlarni turli sinf birikmalarini o‘z ichiga olgan [2]. Bundan tashqari unga
asosan 1960-1980 yillarda chop etilgan maqolalar kiradi va 1982 yilgi adabiyotlar
bilan tugallanadi. SHu kabi sharh SHodiev M. dissertatsiyasining (1993 yil)
adabiyotlar sharhida keltirilgan. Bu ishda ham o‘tgan asrning 90-yillarigacha
bo‘lgan adabiyotlardan foydalanilgan bo‘lib, unda tieno [2,3-d]pirimidinlar sintezi
ikki usul bilan amalga oshirilishi: 3-almashgan-2-aminotiofenlar va pirimidin
hosilalari asosida olib borilishi keltirilgan [3].
Biz yuqoridagilarni hisobga olib adabiyot sharhimizni faqat tieno [2,3-
d]pirimidinlar kimyosida asosan keyingi 15 yilda (1995-2010) erishilgan
yutuqlarga bag‘ishlangan maqolalarni umumlashtirishga qaror qildik. Adabiyot
sharhidagi tieno [2,3-d]pirimidinlar sintezi esa asosan 2-aminotiofen-3-karbon
kislotasi hosilalari asosida olish usullarini o‘z ichiga oladi. Bunda faqat tieno [2,3-
d]pirimidin-4-onlar hosil bo‘lishi bizning dissertatsiya ishimizga mos kelishini
ham hisobga oldik. Bundan tashqari adabiyot sharhiga umumlashgan maqoladan
[1] keyingi 10 yil davomida chop etilgan maqolalar ham kiritilganini yana bir bor
eslatib o‘tish kerak. SHuningdek, biz tieno [2,3-d]pirimidin-4-onlarni pirimidin
hosilalaridan sintez qilish usullari juda kam va murakkab bo‘lganligi sababli ularni
sharhimizga kiritmadik.
Adabiyotlar sharhining bir qismini tieno [2,3-d]pirimidinlarning biologik
faolligiga bag‘ishladik.
1.1. 1. 2N(Alkil, aril)-tieno [2,3-d] pirimidin-4-onlarning sintezi va reaksiyalari
2-Aminotiofen-3-karbon kislotasi etil efirlarining amidlar bilan reaksiyasi
natijasida olingan etoksikarboniltienilamidinlarning ( 4 ) ichki molekulyar
xalqalanishidan mos tienopirimidin-4-onlar ( 5 ) sintez qilingan [4]. Xalqalanish
bosqichi shunchalik tez amalga oshadiki, oraliq moddalar sifatida hosil
bo‘layotgan amidinlarni ( 4 ) ajratib olib bo‘lmaydi. Bu reaksiyadagi birlamchi
5](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_5.png?v=1)
![amidlar o‘rniga ikkilamchi va siklik amidlar olinganda ham reaksiya xuddi
shunday amalga oshadi:
2-Amino-4-atsetonil-5-izopropiltiofen-3-karbon kislotasi nitrilini ( 6 ) chumoli
yoki sirka kislotada 6 soat qizdirilganda tegishli 2N(metil)-tieno [2,3-d]pirimidin-4-
onlar ( 7 ) hosil bo‘ladi [5-7]:
2-Aminotiofen-3-karbon kislota amidlari ( 8 , 9 ) formamid bilan
kondensatsiyalanganda (180-200 0
S, 3 soat) 70% unum bilan tegishli tieno[2,3-
d]pirimidin-4-onlar ( 10 , 11 ) hosil bo‘lgan. Olingan mahsulotlar ( 10 , 11 )
metansulfonilxlorid (MsCl) yoki benzolsulfonilxloridlar bilan piridinda o‘zaro
ta’sirlashganda tegishli metil- ( 12 ) yoki fenilsulfonatlar ( 13 ) olingan [8-10]:
Bitsiklik tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarning ( 1 4 ) dekarboksillash reaksiyalari
keng o‘rganilgan. YUmshoq katalizator litiy xlorid va 150 0
S da dimetilsulfoksid
ishtirokida qizdirilganda 6-etil-2-etoksikarboniltieno[2,3-d]pirimidin-4-ondagi ( 14 )
murakkab efir qoldig‘ining gidrolizi tegishli dekarboksillanish mahsulotiga ( 15 )
olib keladi [11] :
6](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_6.png?v=1)
![Adabiyotlarda [12] 2-alkil(almashgan alkil)-3-ariltieno[2,3-d] pirimidin-4-
onlarning ( 20 , 21 ) uch bosqichli sintezi amalga oshirilgan. Buning uchun 2-amino-
3-etoksikarbonil-4,5-tetrametilentiofenni ( 16 ) ishqoriy gidroliz qilib mos o-
aminokarbon kislotaga ( 17 ) aylantirilgan. Uning sirka angidridi bilan ta’siridan
tegishli 3,1-oksazin-4-on ( 18 ), xloratsetil xlorid bilan trietilamin ishtirokidagi
reaksiyasidan esa 2-xlormetilhosila ( 19 ) olingan. Hosil bo‘lgan 3,1-oksazin-4-onlar
( 18 , 19 ) p-anizidin bilan 1:1 va 1:2 nisbatlarda ta’sirlashib kutilgan 2- va 3-
holatlarida alkil va aril guruhlar saqlagan tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarga ( 20 , 21 )
aylangan:
4,5-Holatlarida har xil o‘rinbosarlar saqlovchi 2-aminotiofen-3-karbon
kislotasi nitrillaridagi ( 22 ) aminoguruh atsillanib, kislotali muhitda qizdirilganda
tegishli tienopirimidin-4-onlar ( 23 ) olingan [13]. Reaksiya jarayonida oraliq
modda sifatida hosil bo‘lgan 4-iminotieno[2,3-d]-3,1-oksazinlar qayta xalqalanib
tienopirimidin-4-onlarga ( 23 ) o‘tadi. Qayta xalqalanishning tez-tez uchrab turishi
uning tienopirimidin-4-onlar sintezidagi asosiy usullardan biri ekanligini
ko‘rsatadi:
7](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_7.png?v=1)
![2,5-Dialmashgantieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar ( 25 ) 4-almashgan-2-
aminotiofen-3-karbon kislotalarining etil efirlarini ( 24 ) atsetonitril, malononitril,
benzilsianid va siansirka efiri bilan vodorod xlorid (HCl) ishtirokida ta’sirlashishi
orqali sintez qilingan [14]:
Adabiyotlarda [15] 4-almashgan-2-aminotiofen-3-karbon kislotasi efirlari
asosida olingan 2-xlormetil-5-(2-tienil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-onga ( 26 ) siansirka
efiri va xloretilformiat ta’sir ettirib kondensatsiya mahsuloti ( 27 ) hamda 3-
etoksikarboniltieno[2,3-d]pirimidin-4-on ( 28 ), siklik aminlar va gidrazin gidrat
ishtirokida 2-almashganmetiltieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar ( 29 , 30 ) sintez qilingan.
Olingan 2-gidrazinometil tieno[2,3-d]pirimidin-4-on ( 30 ) atsetilatseton, atsetosirka
efiri va izotiotsianatlar bilan reaksiyaga kirishib, tienopirimidin-4-onlarning
tegishli 2-pirazolometil- ( 31 ), 2-pirazolonometil- ( 32 ) hamda tiosemikarbazidli
hosilalariga ( 33 ) aylangan:
8](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_8.png?v=1)
![4,5-Dialmashgan-2-aminotiofen-3-karbon kislotasi amidlari aromatik va
geterotsiklik aldegidlar bilan ta’sirlashganda 1,2-digidrotienopirimidin-4-onlar ( 34 )
hosil bo‘ladi [16]. Reaksiya kislotali muhitda qizdirib olib borilganda ular
oksidlanib tegishli tienopirimidin-4-onlarga ( 35 ) aylanadi:
2-Almashgan aminotiofen-3-karbon kislotasi etil efirlari ( 36 ) aminlar bilan
reaksiyaga kirishganda ham tegishli tienopirimidin-4-onlar ( 37 ) sintez qilingan
[17]. Bu reaksiyada oraliq modda sifatida diamidlar hosil bo‘lishini ta’kidlash
lozim:
9](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_9.png?v=1)
![2-Almashgan 3-aminotieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar ( 40 ) 2-almashgan
aminotiofen-3-karbon kislota etil efirlari ( 39 ) orqali sintez qilingan. Ushbu 2-
atsetilaminotiofenlar ( 39 ) tegishli 2-aminotiofen-3-karbon kislotasi etil efirlarining
( 38 ) kislota xlorangidridlari bilan atsillash reaksiyasi mahsuloti hisoblanadi.
Reaksiya n-butanolda 15-20 soat qizdirilganda amalga oshadi. Hosil bo‘lgan
murakkab efir ( 39 ) gidrazin gidrat yordamida ishlanganda tegishli tieno[2,3-
d]pirimidin-4-onlar ( 40 ) olingan [18-20]. Xalqalanish jarayonining oson yoki
murakkab ketishi 2-holatdagi o‘rinbosar (R) ning tabiatiga bevosita bog‘liqligi
aniqlangan:
2-Amino-5-benzil-4,5-tetrametilentiofenkarbon kislota amidi ( 41 ) aromatik
aldegidlar bilan etanolda 1-2 tomchi NSl qo‘shib 4 soat qizdirilganda pirimidin
xalqasining tutashishi orqali tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar ( 42 ) olingan. Mualliflar
[21-27] tadqiqotlarni davom ettirib olingan mahsulotlarning ( 42 ) 4-holatini fosfor
oksixlorid yordamida xlorlab 4-xlorhosila ( 43 ), so‘ngra o-fenilendiamin ta’sirida
24 soat piridinda qizdirilganda esa tegishli 6-benzil-2,4-almashgan-5,6-
tetrametilentieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarning ( 44 ) sintezini amalga oshirganlar:
3-Amino-4,8-dioksotieno[2,3-d]pirimidin-4-onga siklogeksanon va turli xil
(elektronodonor, elektronoakseptor) o‘rinbosarlar saqlagan aromatik aldegidlar
10](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_10.png?v=1)
![ta’sir ettirib tegishli (3-siklogeksiliden)amino-4,8-diokso-3,4,5,6,7,8-
geksagidrobenzotieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar ( 45 ) yoki (3-ariliden) imino-4,8-
diokso-3,4,5,6,7,8-geksagidrobenzotieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar ( 46 ) sintez
qilingan [28]. Olingan pirimidin hosilalarini fenilgidrazin va metansulfokislota
ishtirokidagi reaksiyasidan esa muhim sintonlar: karbazol xalqasi tutgan hosilalari
( 47 , 48 ) olingan:
2-Amino-4,5-dimetil-3-karbon kislota amidi ( 49 ) aromatik aldegidlar bilan sirka kislotasida
havo kislorodi ishtirokida qizdirilganda tegishli 2-ariltieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarga ( 50 )
aylanadi. Ushbu reaksiya xona haroratida yoki azot atmosferasi ostida olib borilganda, dastlab
oraliq mahsulotlar 2-aril-2,3-digidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar ( 51 ) hosil bo‘lishi aniqlangan
[29]:
Xuddi shu usuldagi xalqalanish 2-amino-4,5-tetrametilentiofenkarbon
kislotasi amidi (Gevald amidi) ( 52 ) bilan ham sodir bo‘ladi [ 30,31 ] . U DMFA da
KON ishtirokida mikroto‘lqin nurlanish yordamida aromatik aldegidlar bilan
qizdirilganda yoki qaynatilganda tegishli 2-aril-5,6-tetrametilentieno[2,3-
d]pirimidin-4-onga ( 53 ) aylanadi. Ammo bu reaksiyani n-propil spirtida olib
11](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_11.png?v=1)
![borilganda xalqalanish kuzatilmaydi va tegishli SHiff asosi ( 54 ) hosil bo‘ladi.
Ushbu modda aromatik aldegidlar bilan NaN ishtirokida dioksanda xalqalanishga
uchrab kerakli 1,2-digidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarga ( 55 ) o‘tadi. Uni
benzilxloridlar yoki xloratsetamidlar bilan reaksiyasi NaN ishtirokida DMFAda
olib borilganda xalqalanish mahsulotlari ( 56 , 57 ) olinadi. YUqorida olingan 2-aril-
5,6-tetrametilentieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar ( 53 ) benzilxloridlar yoki
xloratsetamidlar bilan alkillanganda reaksiya “qattiq” markaz – kislorod atomiga
ketadi va 2-aril-4-benziloksi- va (N-almashgan aminokarbonilmetil)-5,6-
tetrametiltieno[2,3-d]pirimidinlar ( 58 , 59 ) hosil bo‘lishiga olib keladi:
12](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_12.png?v=1)
![YUqoridagi reaksiyada alkillashning N-3 atomiga borishi mualliflar
tomonidan kuzatilmagan, vaholangki 5,6-dialmashgan tieno[2,3-d]pirimidin-4-
onlar alkillanganda 3-holatdagi azot atomi qatnashishi ko‘p misollarda ko‘rsatilgan
[3].
1.1. 2. 2-Okso(tiokso)tieno [2,3-d] pirimidin-2,4-dionlarning sintezi va kimyoviy
o‘zgarishlari
Pirimidin xalqasining tutashishi orqali tienopirimidinonlarning olinish
usullari keng tarqalgan bo‘lib, hozirgi vaqtda ham bu usuldan keng foydalaniladi.
Mualliflar [32,33] olib borgan izlanishlarda 4,5-dialmashgan-2-aminotiofen-3-
karbon kislota etil efirlari asosli sharoitda izotsianatlar bilan xalqalanish
reaksiyasiga kirishib tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-dionlarni ( 58 ) hosil qiladi. Bu
moddalar 2,6-diftorbenzil xlorid bilan alkillanganda tegishli 1-alkilmahsulotlar
( 59 ) olingan, ularning 5-holatdagi metil guruhini NBS (N-bromsuksinimid)
ishtirokida radikal mexanizmida bromlash orqali hosil bo‘lgan oraliq 5-
brommetilhosilalarni esa N-benzilmetilamin ishtirokida 1,3,5,6-tetraalmashgan
tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-dionlarga (2-oksotieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarga) ( 60 )
aylantirilgan:
Tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-dionlar ning nitrobirikmali hosilalarini ( 61 )
chumoli kislotasida katalitik gidrogenlash orqali ularning anilinli ( 62 ) hamda
oraliq mahsulot sifatida tegishli formil mahsulotlari ( 63 ) olingan [32].
Nitrobirikmali tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar muhim sinton sifatida organik
sintezda va farmakologiyada keng qo‘llanilib kelinmoqda. Olingan qaytarilish
13](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_13.png?v=1)
![mahsulotlarini ( 62 ) xlorangidridlar bilan trietilamin ishtirokida atsillash
reaksiyalari aminoguruhda sodir bo‘lgan va tegishli birikmalar ( 64 ) sintez qilingan:
Adabiyotlardan [34,35] ma’lumki, 4,5-dialmashgan-2-izotiotsianatotiofen-3-
karbon kislota etil efirlari ( 65 ) aminlar yoki gidrazinlar bilan tienilmochevinalarga
aylanadi. Bularni avval ishqoriy muhitda xalqalanishi va kislota bilan ishlov berish
orqali tegishli 2-tiokso tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar ( 66 ) olingan:
4,5-Tetrametilen-2-izotiotsionatotiofen-3-karbon kislotasi etil efiridan 2 xil
usulda 3-amino-2-tiokso-5,6-tetrametilentieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar ( 67 ) sintez
qilish mumkin. Birinchi usulga asosan, murakkab efir ( 68 ) gidrazin ishtirokida
benzol eritmasida qizdirilganda to‘g‘ridan-to‘g‘ri 67- birikma hosil bo‘ladi,
ikkinchi usul bo‘yicha esa murakkab efir ( 68 ) xona haroratida dixlormetan
eritmasida gidrazin bilan ta’sirlashganda tiosemikarbazid hosilalari ( 69 ) olingan,
uni KOH ning spirtli eritmasida qizdirilganda xalqalanish ketadi va mahsulotning
14](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_14.png?v=1)
![kaliyli tuziga ( 70 ) o‘tadi, unga kislota bilan ishlov berilsa tegishli 2-tioksohosila
( 67 ) ajralib chiqadi. Uning etil ortoformiat, sirka va benzoy kislotalari bilan
qizdirilishi tiadiazol xalqasi saqlovchi tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar ( 71 ) hosil
bo‘lishiga olib keladi [36]. Ta’kidlash joizki, bunday ko‘p xalqali tieno[2,3-
d]pirimidin-4-onlar 4,5-dialmashgan-2-aminotiofen-3-karbon kislota etil efirining
2-brom(xlor)-1,3,4-tiadiazollar bilan reaksiyasidan ham hosil bo‘lishi mumkin:
2-Tiokso-3,5,6-trialmashgan tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar ( 72 ) quyidagi
ketma-ketlikda sintez qilinishi mumkin: 5-amino-3-metil-2,4-tiofendikarbon
kislotaning dietil efiri tiofosgen ta’sirida xloroform/suv eritmasida ta’sirlashganda
tegishli izotiotsianatlar ( 73 ) hosil bo‘lgan [37-40]. Ularni gidrazin gidrat bilan
dixlormetanda o‘zaro xalqalanishidan tiomochevina hosilalari ( 74 ), ulardan esa
KOH ta’sirida 2-tioksotieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarning kaliyli tuzlari ( 75 )
olingan, ular ham kislotalar bilan ishlanganda 2-tiokso-3,5,6-trialmashgan
tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarga ( 72 ) aylangan:
SHu kabi kondensirlangan 2-aminotiofenkarbon kislota etil efirlaridan ( 76 )
izotiotsianatlar ishtirokida tegishli tioureidlar, ulardan KOH ning spirtdagi eritmasi
15](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_15.png?v=1)
![ta’sirida ichki molekulyar xalqalanish natijasida 95% unum bilan tritsiklik
tioksotienopirimidin-4-onlar ( 77 ) sintez qilingan [41-44]:
2-Amino-4,5,6,7-tetragidropirido[4 ,3 :4,5]tieno[2,3-c]piridin-3,6-dikarbon
kislotasining dietil efiri ( 78 ) kondensatsiyasi etoksikarbonilizotiotsianat yordamida
amalga oshib, hosil bo‘lgan tienilmochevina natriy etilat (NaOC
2 H
5 ) bilan ishlov
berilganda 4-okso-2-tiokso-1,2,3,4,5,6,7,8-oktagidropirido [4',3':4,5]tieno[2,3-
d]pirimidin-4-on-7-karbon kislotasi etil efiri ( 79 ) olingan [45-47]:
2-Atsilamino tiofen-3-karbon kislotasi etil efirlarining hosilalarini ( 80 ) kaliy
rodanid bilan reaksiyasi natijasida (5,6-dialmashgantieno [2,3-d]pirimidin-2-iltio)
sirka kislota hosilalari ( 81 ) 28-51% unum bilan sintez qilingan [48]:
5,6-Dimetil-2-gidroksi tieno[2,3-d]pirimidin-4-on ni ( 82 ) fosfor oksixlorid
ishtirokida 120 0
S da qizdirilganda xlor atomi 4-holatdagi kislorod atomi bilan
emas, balki 2-holatdagi gidroksil guruhi bilan almashi n gan va natijada 2-xlor-5,6-
dimetil tieno[2,3-d]pirimidin-4-on ( 83 ) olingan [49]:
16](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_16.png?v=1)
![Ammo bizning fikrimizcha ushbu jarayonda ikkala kislorod atomi ham
gidroksil guruhi sifatida xlor atomiga almashgan va natijada 2,4-dixlor-5,6-
dimetil tieno[2,3-d]pirimidin hosil bo‘lgan. Reaksiya jarayonida 4-holatdagi xlor
atomi 2-holatdagiga nisbatan oson gidrolizlanishi tufayli 2-xlor-5,6-
dimetil tieno[2,3-d]pirimidin-4-on ajratib olingan.
2-Tioksotieno[2,3-d]pirimidin-4-on ( 84 ) asimmetrik uglerod atomi saqlagan
2-brompropion yoki -fenilsirka kislota bilan trietilamin ishtirokida 1:1 nisbatda
alkillanganda, reaksiya ekzotsiklik amino guruhga emas, balki ikkinchi holatdagi
oltingugurt atomiga ketishi natijasida S-alkil mahsulotlar ( 85 ) hosil bo‘lishi
aniqlangan [50]:
Reaksiyaning bu yo‘nalishda borishini oltingugurt atomini oson qutblanishi
bilan tushuntirish mumkin.
5,6-Dialmashgan-2-tiokso-2,3-digidro-1N-tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar ( 86 )
aroilgidrazinlar bilan n-butanol eritmasida 20 soat qizdirilganda 79-86% unumlar
bilan tarkibida triazol xalqasi saqlovchi tritsiklik tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarning
yangi hosilalari ( 87 ) hosil bo‘ladi. Bu reaksiyada 1-holatdagi azot atomi ishtirok
etadi [51]:
17](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_17.png?v=1)
![Adabiyotlarda [52] 3-metil-2-metiltio-3,4-digidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-
onlar ( 88 ) etanolda ko‘p miqdordagi gidrazin gidrat bilan reaksiyaga kirishib, 2-
gidrazino-3-metil-3,4-digidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar ( 89 ), ularni aromatik
aldegidlar bilan dioksanda piperidin katalizatori ishtirokida arilgidrazonlar ( 90 ) va
undan keyin bromning sirka kislotadagi eritmasi yordamida xalqalanishidan
tegishli triazolo[1,2-a]tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar ( 91 ) olingan. 89-
birikmalarning NaNO
2 ishtirokida xalqalanishida 1-holatdagi N-atomi ishtirok etib
tetrazolotieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar ( 92 ), uglerod disulfid bilan 3-
merkaptotieno[2,3-d]triazolopirimidin-4-onlar ( 93 ) hosil bo‘lishi aniqlangan.
SHuningdek, olingan tetrazolotieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarning ( 92 ) Zn bilan
sirka kislota eritmasida qaytarish natijasida 2-aminohosilalarni ( 94 ) sintez qilish
mumkinligi ko‘rsatilgan. Bu moddalar ham yuqori reaksion qobiliyatga ega
bo‘lgan sintonlar hisoblanadi:
89- Moddalarning boshqa kimyoviy o‘zgarishlari ham amalga oshirilgan.
18](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_18.png?v=1)
![Tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarning alkeniltio hosilalari ( 96 ) tegishli 2-tiokso-
5,6-tetrametilen tieno[2,3-d]pirimidin-4-onni ( 95 ) alkenil galogenlar ta’sir ettirib
olingan. Olingan mahsulotlarni bromlash reaksiyalari 95% li sirka kislotada, 30
daqiqa 7 0
S da, so‘ng 40 0
S da olib borilgan. Natijada tiazol xalqasi saqlagan
mahsulotlar ( 97 ) hosil bo‘lib, ya’ni yuqoridagi singari xalqalanish sodir bo‘lgan.
Bunda brom atomi ekzotsiklik metilen guruhiga birikkan [53]:
Adabiyotlarda [ 54 ] 3-amino-2-merkapto-4,5-tetrametilentieno [2,3-
d] pirimidin-4-onlar ( 98 ) aromatik aldegidlar va muz sirka kislotasi bilan etil
spirtida reaksiyaga kirishganda tieno [2,3-d] pirimidin-4-onlar asosidagi SHiff
asoslari ( 99 ) olingan:
1.1. 3. 2-Amino(almashgan amino)tieno [2,3-d] pirimidin-4-onlarning olinishi va
kimyoviy xossalari
Tarkibida ekzotsiklik aminoguruh saqlagan tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarning
sintezi va kimyoviy xossalarini o‘rganish so‘nggi yillarda rivojlanib bormoqda.
Buning asosiy sabablaridan biri aminoguruh yuqori reaksion qobiliyatga ega
bo‘lib, uning asosida turli elektrofil almashinish (alkillash, atsillash va b.)
reaksiyalarini o‘rganish orqali turli yangi hosilalar olish mumkinligi, hamda yangi
geteroxalqalar hosil qilish orqali potensial farmakologik moddalar sintez qilish
mumkin.
Ekzotsiklik aminoguruhi saqlovchi tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar sintez qilish
uchun ko‘pincha 2-aminotiofen-3-karbon kislotalari efirlari va nitrillaridan
19](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_19.png?v=1)
![foydalaniladi [55]. Reaksiyalarning e’tiborli tomoni shundan iboratki, 2-
aminotiofen-3-karbon kislotasi efirlari N-arilsianamidlar bilan kislotali muhitda
xalqalanganda reaksiya mahsulotlari sifatida 2-aminotieno[2,3-d]pirimidin-4-
onlarning ikki xil izomerlari ( 100 , 101 ) hosil bo‘lgan. Agar reaksiyada 2-
aminotiofenkarbonitrillari va N, N-dialkilsianamidlar qo‘llanilganda tegishli 2,4-
diaminotieno[2,3-d]pirimidinlar ( 102 ) sintez qilingan. SHuningdek bu ishda
olingan birikmalarning tautomer shakllari, qayta guruhlanish reaksiyalari
mexanizmlari tahlil qilingan:
2-Amino-4,5-tri-,-tetrametilentiofen karbon kislota etil efirlari ( 103 )
izotiotsianatlar bilan ta’sirlashib, tegishli tiomochevinalar ( 104 ), ular o‘z navbatida
gidrazingidrat bilan qizdirilganda xalqalanish tufayli 2- va 3-holatlarda erkin
aminoguruh tutgan tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarni ( 105 ) hosil qilgan [56]. Olingan
ushbu pirimidin hosilalarining ( 105 ) 2- va 3-holatlarida aminoguruhlar borligi
ularning turli reaksiyalarini, xususan aromatik aldegidlar, trietil ortoformiat va
sirka angidridlari bilan o‘zaro ta’sirlashganda mos holda 3-
arilidenaminomahsulotlar ( 106 ), tienotriazolopirimidin-4-onlar ( 107 ) va 2-
metiltienotriazolopirimidin-4-onlar ( 108 ) olingan:
20](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_20.png?v=1)
![5,6-Dialmashgan-2-aminotiofen-3-karbon kislota etil efirlari ( 109 ) S,S -
dimetil-N-sianditiokarbimidioat bilan ta’sirlashib, tegishli izotiomochevinalarni
( 110 ) hosil qiladi. O‘z o‘rnida bu izotiomochevinalar ikki xil sharoitda: aminlar
ishtirokida (X=OR bo‘lganda) yoki ishqor qo‘shib qizdirilganda (X=NR
2
bo‘lganda) xalqalanib, 2-sianiminotienopirimidin-4-onlarni ( 111 ) hosil qiladi [57]:
1.1.4. Ko‘p xalqali tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarning sintezi va kimyoviy
o‘zgarishlari
Tritsiklik va tetratsiklik tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarda reaksion
markazlarning ortishi, ularning sinteziga bo‘lgan e’tiborni orttiradi. Tieno[2,3-
d]pirimidin-4-onlarni alliltiohosilalarining ( 112 ) konsentrlangan sulfat kislota va
galogenlar ishtirokida ichki molekulyar xalqalanishi o‘rganilishi natijasida kislota
21](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_21.png?v=1)
![ta’sirida chiziqli annelirlangan tiazolotieno[2,3-d]pirimidin-4-on ( 113 ), galogenlar
ta’sirida esa ularning angulyar izomerlari ( 114 ) hosil bo‘lishi kuzatilgan [58]:
2-Brommetilarilidenmalondinitrillar ( 116 ) xalqalanish reaksiyalarida muhim
sinton vasifasini bajarib kelmoqda. Masalan, ularni 2-amino-4,5-trimetilentiofen
karbon kislota etil efiri ( 115 ) bilan ta’sirlanishi o‘rganilib, yakunda yangi
geteroxalqali tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar ( 117 ) sintez qilingan [59]. Reaksiya 70-
80 0
S da propil spirtida olib borilgan:
2-Amino-4,5-dialmashgantiofen karbon kislota etil efirlari ( 118 ) 2-metiltio-
1,4,5,6-tetragidropirimidin bilan yuqori haroratda (170 0
S) reaksiyaga kirishib
tegishli tetratsiklik tieno [2,3-d] pirimidin-4-onlarni ( 119 ) hosil qilgan [ 60 ] :
Adabiyotlarda [61] 2-amino-4,5-dialmashgantiofen karbon kislota etil efiridan
( 120 ) 2-metiltioimidazolin, -1,4,5,6,-tetragidropirimidin va ularning olti xalqali
gomologini ta’sir ettirib, tetratsiklik tienopirimidin hosilalari ( 121 ) olingan.
Kondensatsiya geksametilfosfor triamid ishtirokida 160 0
S da olib borilgan:
22](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_22.png?v=1)
![Geteroxalqali sistemalar safiga kiruvchi tetragidrotsiklogeptatieno-1,2,4-
triazolopirimidin ( 123 ) to‘rt bosqichli [62] sintez yo‘li bilan 2-amino-5,6-
pentametilen-3-karbon kislota nitrilidan ( 122 ) olingan:
3-Amino-7-metil-2-fenilamino-5,6,7,8-tetragidro-3N-pirido[4',3':4,5]-
tieno[2,3-d]pirimidin-4-on ( 124 ) hamda fenilizotiotsianat etanolda qaynatilganda
tiomochevina hosilasi ( 125 ) olingan, uni KON ning spirtli eritmasida qizdirilishi
natijasida esa 7-metil-2-fenilamino-3-fenil-6,7,8,9-tetragidro-3N-
pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d][1,2,4]triazolo[1,2-a]- pirimidin-10-on ( 126 ) 54% unum
bilan sintez qilingan [63]:
Tarkibida xlor atomi saqlagan tiadiazol xalqasi bilan kondensirlangan
tritsiklik tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarga ( 127 ) 2-metoksifenilpiperazin ta’sir
ettirilganda tiadiazol xalqasining 2-holatidagi xlor atomi nukleofil almashinishga
kirib, mos 1,3,4-tiadiazolo[3,2-a]tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar ( 128 ) olingan [37]:
Adabiyotlarda [64], tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-amino-feniletanonni ( 129 )
bromlash reaksiyalari o‘rganilgan bo‘lib, metil guruhiga ketishi topilgan va tegishli
23](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_23.png?v=1)
![bromli hosila olingan. Olingan birikma ( 130 ) 2-aminobenzotiazollar bilan etanolda
10 soat qizdirilganda nukleofil almashinish reaksiyasi sodir bo‘lib, politsiklik
tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar ( 131 ) hosil bo‘lgan. Reaksiyalar aminoguruh
saqlagan turli nukleofil reagentlar: 4-xlor-2-triftoratsetilanilin, 2-
aminobenzimidazol, 5-aminotetrazol bilan ta’sirlashganda farmakofor
geteroxalqalar tutgan tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar ( 132 - 134 ) sintez qilingan.
Bunda 2-aminobenztiazol ta’sirida Br atomi ni nukleofil almashinishi kuzatilgan :
3-Amino tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarning ( 135 ) deaminlanish reaksiyalari
natriy nitrit hamda sirka kislota ishtirokida 16 soat xona haroratida olib borilgan
[65] . Jarayonning birinchi bosqichida ikki xil oraliq mahsulotlar ( 136 , 137 ) hosil
bo‘lib, birinchi oraliq moddadagi 3-almashgan holat qayta guruhlanib ikkinchi
oraliq moddaga, o‘z o‘rnida ushbu oraliq mahsulotning 3-holatidagi NH va 4-
holatdagi kislorod atomlari orasida ichki molekulyar vodorod bog‘ hosil bo‘lishi
mumkinligi ko‘rsatilgan. Bu bog‘ning beqarorligi tufayli NO
2 ajralib chiqib,
tautomer holatdagi deaminlanish mahsulotlari ( 138 , 139 ) olingan:
24](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_24.png?v=1)
![4-Xlor-5,6-tetrametilentieno[2,3-d]pirimidin ( 141 ) 5,6-tetrametilentieno[2,3-
d]pirimidin-4-ondan ( 140 ) fosforoksixlorid ishtirokida olinib, dimetilforamidda
to‘yingan siklik aminlar (morfolin, piperidin, piperazinlar) ta’sirida 60-80 0
S
oralig‘ida 6 soat davomida qizdirilganda 4-almashgan amino-5,6-
tetrametilentieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarning ( 142 ) sintezi amalga oshirilgan
[8,66] va ularning farmakologik faolligi aniqlangan. 4-Xlorhosilaning ( 141 )
gidrazin gidrat yoki 3-triftormetil anilin bilan ta’siridan olingan 4-gidrazino(3-
triftormetilanilino)tieno[2,3-d]pirimidin ( 143 ) esa turli kimyoviy modifikatsiyaga
uchratilgan. Xususan, 143 -birikma (R=NH
2 bo‘lganda) aromatik aldegidlar bilan
gidrazonlarga ( 144 ), uglerod disulfid yoki fosforoksixlorid va benzoy kislota
hosilalari bilan triazol xalqasi saqlovchi birikmalarga ( 145 , 146 ), 1,3-dikarbonil
birikmalar bilan esa 3,5-dialmashgan pirazol xalqasi tutgan potensial farmakologik
faol moddalarga ( 147 ) aylantirilgan:
25](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_25.png?v=1)
![4-Xlortieno[2,3-d]pirimidinni ( 149 ) tieno[2,3-d]pirimidin-4-on ( 148 ) sintezida
ba’zi hollarda fosforoksixlorid o‘rniga tionilxlorid ishlatilgan. Undan gidrazin
gidrat ta’sirida 4-gidrazinotieno[2,3-d]pirimidin ( 150 ) olingan. Ushbu ( 150 )
moddani kislotali muhitda aromatik aldegidlar bilan reaksiyasi tegishli
kondensirlangan 4-benzilidengidrazon ( 151 ), sirka angidridi ta’sirida esa 3-metil-
8,9,10,11-tetragidrobenzotieno[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-s]pirimidin ( 152 ) sintez
qilingan [67]:
2-Amino-3-etoksikarbonil-4,5-tetrametilentiofen ( 16 ) ε-kaprolaktam bilan
POCl
3 ishtirokida xalqalanishi natijasida ditsikloalkeno-tieno[2,3-d]pirimidin-
4(3N)-on ( 153 ) olingan, uning K
2 S
2 O
8 ta’sirida oksidlanishi tiofen xalqasiga
nisbatan α-CH
2 guruhi ishtirokida ketgan va olingan ketonni Vilsmeyer-Xaak
26](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_26.png?v=1)
![reagenti bilan formillash sikloalken xalqasiga bir vaqtning o‘zida xlor atomi va
formil guruhining kirishiga olib kelgan. Bunda hosil bo‘lgan mahsulot ( 154 )
tiofenol bilan ta’sirlashishi natijasida potensial farmakologik tetratsiklik tieno[2,3-
d]pirimidin-4(3N)-on ( 155 ) sintez qilingan [68]:
So‘nggi yillarda politsiklik tieno[2,3-d]pirimidinlar ning uglevod qoldig‘i
saqlagan birikmalarni atroflicha o‘rganila boshlandi [69]. Tieno[2,3-
d]pirimidinlar ning 4-gidrazino hosilasi ( 156 ) D-glyukoza hamda katalitik
miqdordagi muz sirka kislota ishtirokidagi reaksiyasi natijasida tegishli atsiklik S-
nukleozid ( 157 ) olingan. Sintez qilingan mahsulotning ( 157 ) xona haroratida
piridinda atsillanganda triazol fragmenti tutgan O-atsetil,-S-nukleozidlar ( 158 )
hosil bo‘lgan:
Mualliflar [70] tomonidan 2-tiokso[2,3-d]pirimidin-4-onlarning ( 159 ) kislotali
muhitda oksidlanish – siklokondensatsiya reaksiyalari dimetilsulfoksid eritmasida
R
2 O
5 ishtirokida o‘rganilgan va 70-90% unum bilan ko‘p xalqali bis-tieno[2,3-
d]pirimidin-4,11-dionlar ( 160 ) sintez qilingan:
27](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_27.png?v=1)
![SHunday qilib, yuqorida keltirilgan adabiyot sharhi 5,6-dialmashgantieno[2,3-
d]pirimidin hosilalarining kimyosi keng rivojlanib borayotganini ko‘rsatadi.
Kimyoviy o‘zgarishlarni amalga oshirish asosan ikki yo‘nalishda olib borilmoqda.
Ulardan biri ikkinchi holatdagi geteroatomni har xil reagentlar ta’sirida
almashinish reaksiyalari yoki xalqalanish natijasida 2-holatda geteroxalqa
saqlovchi tieno[2,3-d]pirimidinlar sintez qilishni amalga oshirishdan iborat.
Ikkinchi yo‘nalish esa 4-holatdagi funksional guruhining modifikatsiyasiga
asoslangan bo‘lib, bunda mazkur holatda har xil o‘rinbosarlar yoki geteroxalqa
saqlovchi tieno[2,3-d]pirimidinlarni olish va ular orasida biologik faol birikmalar
qidirishga bag‘ishlangan. Endi biz tieno[2,3-d]pirimidinlarning biologik faolligi
to‘g‘risida qisqacha sharh berishni lozim deb topdik.
Kondensirlangan geteroaromatik birikmalar nafaqat kimyoviy nuqtai-
nazardan, balki biologik faollik jihatidan ham o‘zlarining monotsiklik analoglariga
nisbatan ko‘proq ahamiyatga egadir. CHunki molekuladagi geteroxalqalar sonining
ko‘payishi nafaqat molekulaning ko‘p yoqlamali reaksion qobiliyat namoyon
qilishiga, balki kondensirlangan xalqaning turli markazlarida yangi farmakofor
fragment va o‘rinbosarlarni hosil bo‘lishiga olib keladi.
Mazkur diplom ishi polimetilen zanjiri tutgan tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarga
bag‘ishlanganligini inobatga olgan holda, biz quyida tibbiyotda ishlatilayotgan
tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar va ularning hosilalariga to‘xtalib o‘tishni lozim deb
topdik.
Aksariyat tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlardan neyrotrop [43,45], allergiyaga
[71,72], analgetiklar [5,23,27,73], bakteriyalarga [72-74], viruslarga [10,75,76]
qarshi yuqori faollik namoyon etadi. Ular antigistamin [26,77] va antimikrob
[8,23-25,54,56,64,78-82] xususiyatlarga ega. SHu bilan birga ular spazmlarga,
28](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_28.png?v=1)
![shishlarga (rakka) [9,22,23,83], shamollashga [84] hamda boshqa xil faollikka [85-
88] egadirlar.
SHuning uchun, tienopirimidinlar kimyosi hamda biologik faolligi yuzasidan
hozirda kimyogar olimlar va farmakologlar o‘zaro hamkorlikda ilmiy-amaliy
tadqiqotlar olib borishmoqda, bu esa shu sinf birikmalarining potensial biologik
faol moddalar ekanligidan darak beradi.
Biz tadqiqotlar olib borish uchun ishlatgan dastlabki xomashyolar 2-amino-3-
etoksikarbonil-4,5-dimetil-, tri-, tetra-, pentametilentiofenlar- ning o‘zi ham
farmakologik faol moddalar hisoblanadi [89]. Ular allergiyaga qarshi, analgetik,
MNS (markaziy nerv sistemasi) depressantlari, shamollashga qarshi,
xemoterapevtik faolliklarga egadirlar. Bu ma’lumotlar va ularning laktamlar bilan
xalqalanishidan hosil bo‘ladigan tri va tetratsiklik tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar,
shuningdek ularning elektrofil reagentlar bilan ta’sirlashishidan hosil bo‘ladigan
yangi potensial moddalar ekanligi ham bizni shu sinf birikmalari bilan tadqiqotlar
olib borishga sabab bo‘ldi. SHuningdek, bu birikmalarning benzoanaloglari
(tritsiklik xinazolin-4-onlar) orasida ham ko‘plab biologik va farmakologik faol
preparatlar topilgan bo‘lib, ular hozirgi kunda keng ko‘lamda ishlatilib kelinmoqda
[90].
2- BOB . TRISIKLIK TIYENO[2,3- d ]PIRIMIDINLARNING BIR
BOSQICHLI SINTEZI
(Tajriba qism)
Tienopirimidinlar kimyosi rivojlana boshlaganiga atigi 50 yillar bo‘ldi. Bu
qatorda tibbiyot, qishloq xo‘jaligi va boshqa sohalarda ishlatish uchun preparatlar
topilishi ularning kimyosi va biologik faolligi rivojlanishi uchun turtki bo‘ldi.
Adabiyotlar sharhida aytib o‘tilganidek tiofen va pirimidin xalqalarini turli
holatlari bilan kondensirlanishiga qarab ular uch xil izomerlar holida bo‘ladi:
tieno[2,3-d]pirimidinlar (A), tieno [3,2-d]pirimidinlar (B) va tieno [3,4-
d]pirimidinlar (V):
29](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_29.png?v=1)
![Bular orasida eng ko‘p o‘rganilgani tieno[2,3-d]pirimidinlardir. Bunga sabab
ularni olish usullarining qulayligi va ular orasida ko‘plab biologik faol birikmalar
topilganligidir.
Pirrolidin, piperidin va pergidroazepin xalqalari bilan kondensirlangan
tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar va ularning hosilalari molekulasida N1, O4, C5, S6,
faollangan -uglerod atomlari mavjudligi ularni kimyoviy jihatdan qiziqarli
ekanligini ko‘rsatadi. Bunda elektrofil yoki nukleofil reagentlar ta’sirida reaksiya
shu markazlarning biriga yoki bir vaqtning o‘zida ikkitasiga borishi mumkin.
Bundan tashqari C2 va N3 atomlaridagi polimetilen zanjiri saqlovchi tieno[2,3-
d]pirimidin-4-onlar tritsiklik xinazolin alkaloidlarining (dezoksipeganin,
dezoksivazitsinon, peganin, vazitsinon, peganol va boshqalar) tiofenli analoglari
hisoblanadi. Ma’lumki, ushbu birikmalarni bir nechtasi, jumladan dezoksipeganin
tibbiyot amaliyotida dorivor vosita sifatida qo‘llaniladi [91].
2.1. 5,6-Dialmashgan-2,3-polimetilen -3,4-digidro tieno[2,3-d]pirimidin-4-
onlarning sintezi
Tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar geterotsiklik moddalar orasidagi katta guruh
birikmalaridir [1,9 2 ]. Bunda tiofen xalqasi ikkinchi va uchinchi holatlari pirimidin
xalqasining beshinchi va oltinchi holatlari bilan birlashgan bo‘ladi.
Kondensirlangan tri(tetra)siklik (di)sikloalkenotieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar
( 9-16 ) adabiyotda nisbatan kam o‘rganilgan. Ammo, ular orasida fungitsid,
bakteritsid, shamollashga qarshi va boshqa juda ko‘p faollikka ega birikmalar
topilgan [93-97].
30](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_30.png?v=1)
![(Di)sikloalkenotieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar ko‘pincha 2-amino-3-
etoksikarbonil-4,5-almashgan tiofenlarni laktamlardan [93], laktimlarning O-alkil
efirlaridan [89], shu bilan bir qatorda Gevald reaksiyasi orqali siklik ketonlardan
[98,99] sintez qilinadi.
Tadqiqotlarimiz uchun kerak bo‘ladigan 2-amino-3-etoksikarbonil-4,5-
dimetil-, tri-, tetra-, pentametilentiofenlarni ( 1-4 ) biz alifatik yoki siklik
ketonlardan (siklopentanon, siklogeksanon, siklogeptanon), siansirka kislota etil
efiridan va oltingugurtdan dietilamin yoki morfolin ishtirokida sintez qildik [98]:
Aytish lozimki, reaksiya davomiyligining uzaytirilishi 1-4- birikmalarni
adabiyotda [98] keltirilgan usulga nisbatan ancha yuqori (81-86%) unum bilan
olishga imkon berdi.
Ilmiy izlanishimiz uchun qo‘llanilgan 5,6-dimetil-2,3-trimetilen-3,4-
digidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-on ( 5 ) 2-amino-3-etoksikarbonil-4,5-dimetil tiofen
( 1 ) va γ-butirolaktamdan quyidagi sxema bo‘yicha olindi [100]:
Xuddi shu usulda 5,6-tri-, tetra-, pentametilen-2,3-trimetilen-3,4-
digidrotieno [2,3-d] pirimidin-4-onlar ( 6-8 ) ham sintez qilindi:
31](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_31.png?v=1)
![Ularni ( 6-8 ) olishda boshlang‘ich moddalar sifatida sintez usullari biz
tomondan takomillashtirilgan 2-amino-3-etoksikarbonil-4,5-tri-, tetra-,
pentametilentiofenlar ( 2-4 ) ishlatildi. Biz 2-amino-3-etoksikarbonil-4,5-dimetil-,
tri-, tetra-, pentametilentiofenlarni ( 1-4 ) -butiro-, -valero-, -kaprolaktamlar
bilan xalqalanish reaksiyalarini o‘tkazdik va kerakli tieno[2,3-d]pirimidin-4-
onlarni ( 5-16 ) yuqori unum bilan olishga erishdik (1-ilova, 2.1-jadval):
Kondensatsiya ikkala reagentlarning ( 1-4 va laktamlarning) 1:1.5 nisbatida
fosforoksixlorid ishtirokida olib borildi. Bunda 5-16- birikmalarning unumi 82-92%
ni tashkil etdi. SHu bilan biz ( 5-16 ) birikmalarni olish usulini yanada
takomillashtirdik. Buning uchun adabiyotda [89] keltirilgan usulga sezilarli
o‘zgartirishlar kiritdik. Xususan, 2-amino-3-etoksikarbonil-4,5-dimetil-, tri-, tetra-,
pentametilentiofenlarning va -butirolaktamning 1:1.5 nisbatdagi aralashmasini
muzli hammomda sovutib turgan holda fosforoksixlorid 30 daqiqa davomida
tomchilatib qo‘shildi. Reaksion aralashma 2 soat qizdirilgach va 1 kecha xona
haroratida qoldirilgach maydalangan muz bilan parchalandi, ammiak eritmasi (1:1)
bilan pH=9 ga keltirilib, mahsulot ajratib olindi. Olingan moddalarning ( 5-16 )
ba’zi fizik-kimyoviy xossalari 2.1-jadvalda (1-ilova) keltirilgan.
Olingan dastlabki moddalarimizning ( 5 - 16 ) 1
N YAMR – spektrlari shu sinf
birikmalari [93] va ularning 2,3-holatlarida polimetilen zanjiri saqlagan
benzoanaloglari [101,102] spektrlari bilan taqqoslangan holda tahlil qilindi.
32](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_32.png?v=1)
![Xususan, 5-8 -birikmalarning spektrlarida -SN
2 guruhi protonlari 4.09-4.11 m.u.
sohada, -SN
2 guruhiniki esa 3.07-3.10 m.u. da ikki protonli tripletlar holida, -
SN
2 guruhi protonlar 2.18-2.25 m.u. sohalarda (multiplet) kimyoviy siljish (KS)ga
ega. 6-Holatdagi metilen guruhlari ( 6-8 ) 2.94-3.27 m.u. (triplet), 5-SN
2 guruhi
2.69-2.87 m.u. (triplet), 6-SN
2 SN
2 ( 6 -birikma) va 5-SN
2 SN
2 ( 8 -birikma)
guruhlarining protonlari esa 2.35-2.41 m.u. va 1.82 m.u. (har ikkalasi ham
multiplet) sohalarda namoyon bo‘ladi. 7 , 8 -Birikmalarning 6-SN
2 ( SN
2 )
2
guruhlarining to‘rt protonli multipletlari nisbatan kuchli maydonda (1.75-1.81 m.u.
va 1.59-1.62 m.u.) KS ga ega. Metil guruhiga ( 5- birikma) tegishli signallar 6-SN
3
va 5-SN
3 mos holda 2.30 m.u. va 2.41 m.u. da singlet holida ko‘rinadi.
2. 2 . Sintez qilingan birikmalarning biologik faolligi
Adabiyotlar tahlili shuni ko‘rsatadiki, tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar qatorida
biologik va farmakalogik preparatlar ko‘plab topilgan.
SHularga asoslangan holda biz olingan birikmalarning sitotoksik faolligini
aniqlash uchun Italiyaning Tussiya Universiteti atrof-muhit ilmlari bo‘limining
«O‘simliklar sitologiyasi va biotexnologiyasi» laboratoriyasiga tekshirishga
berdik. Bunda rak hujayralari sifatida R3X (Murine mieloma) va Hela (Human
Epithelial cervical cancer) (inson epitelial to‘qimasi raki) hujayralari ishlatildi.
Moddalarning rak hujayralariga ta’siriga MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-
difeniltetrazoliy bromid) testi yordamida o‘rganildi. Birikmalarning ikkala tur
hujayralariga ta’siri 125, 250, 500 μ g/ml konsentratsiyada olib borildi (2.14-
jadval) .
BXA shifrli birikmalar ( 5-16 ) Hela rak hujayralariga deyarli ta’sir etmasligi
aniqlandi. Ko’pgina birikmalari mazkur hujayralarga nisbatan past faollikni
namoyon qildi. Birikmalarning R3X hujayralariga nisbatan faolligi turlicha
ekanligi topildi. Tekshirilgan birikmalardan orasida ayniqsa BXA—5,10,15 va 16
R3X hujayralariga nisbatan yuqori faollikka egaligini ko‘rsatdi. Uning faolligi uch
xil konsentratsiyada (500, 250, 125 μ g/ml) mos ravishda 5.32, 4.03, 28.17% ni
tashkil etdi.
33](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_33.png?v=1)
![S h unday qilib, tri- , tetratsiklik tieno[2,3-d]pirimidin-4-onlar qatorida R3X rak
hujayralariga samarali ta’sir etuvchi moddalar topil di. Bu natija shu sinf
birikmalari orasida sitotoksik xossaga ega moddalar izlash bo‘yicha tadqiqotlar
olib borish istiqbolli ekanligini bildiradi.
Sintez qilingan birikmalarning Hela va R3X hujayralariga sitotoksik faolligi (24
soatdan keyin)
№ Birikma shifri Konsentratsiya,
μg/ml Rak hujayralarining tirik qolishi
Р3Х (%) Hela (%)
1 OS-BXA-5 500
250
125 55.78
33.98
36.87 100
100
100
2 OS-BXA-6 500
250
125 34.45
30.16
47.5 74.23
72.77
74.84
3 OS-BXA-7 500
250
125 14.3
47.81
82.11 89.30
81.24
90.10
4 OS-BXA-8 500
250
125 93.22
79.21
81.09 100
100
100
5 OS-BXA-9 500
250
125 5.32
4.03
28.17 100
100
100
6 OS-BXA-10 500
250
125 21.97
38.88
63.12 100
100
100
7 OS-BXA-11 500
250
125 27.32
50.15
43.29 94.13
100
100
500 100 100
34](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_34.png?v=1)
![8 OS-BXA-12 250
125 90.48
71.32 100
100
9 OS-BXA-13 500
250
125 97.93
87.72
100 76.70
62.11
55.05
10 OS-BXA-14 500
250
125 29.27
28.02
33.75 100
100
100
11
OS-BXA-15 500
250
125 23.35
17.75
31.39 100
88.69
98.17
12 OS-BXA-16 500
250
125 22.51
35.68
40.54 100
100
100
13
Nazorat 500
250
125 100
100
100 100
100
100
Shunday qilib, tri-, tetratsiklik tiyeno[2,3-d]pirimidin-4-onlar qatorida R3X rak
hujayralariga samarali ta’sir etuvchi moddalar topildi. Bu natija shu sinf
birikmalari orasida sitotoksik xossaga ega moddalar izlash bo‘yicha tadqiqotlar
olib borish istiqbolli ekanligini bildiradi
2.3. Tajribaviy qism
Erituvchilar: geksan, benzol, xloroform, metil spirti, etil spirti, atseton, dietil
efiri, sirka kislota, triftorsirka kislota [142]-adabiyotda ko‘rsatilganidek quritildi va
tozalandi. Birikmalarning IQ- spektrlari Perkin-Elmer firmasining IQ-Fure Cistema
2000 spektrometrida KBr li tabletkalarda, mass-spektrlari MS-30 (Kratos) larda,
1
N YAMR- va 13
S YAMR- spektrlari esa ishchi chastotasi 400MGs bo‘lgan
35](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_35.png?v=1)
![YUqorida keltirilgan usul bilan 47 ml (0.4 mol) siklogeptanon, 42.56 ml (0.4
mol) siansirka efiri, 14.08 g (0.44 mol) oltingugurt va 40 ml dietilamindan 78 g
(82%) 4- birikma olindi. Suyuq.har.= 70 - 71 C (geksan). Rf=0.74 (sistema B).
5,6 - Dimetil-2,3-trimetilen-3,4-digidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-on (5)
Ikki og‘izli hajmi 500 ml li kolbaga 40 g (0.2 mol) 2-amino-4,5-dimetiltiofen
karbon kislota etil efiri va 25.5 g (0.3 mol) γ-butirolaktam solindi, so‘ng
sovutilgan holda 59.5 ml (110.5 g, 0,72 mol) ( ρ =1.80 g/sm 3
) fosfor oksixlorid 0.5
soat davomida tomchilatib qo‘shildi. Aralashma suv hammomida (96-98 S) 2 soat
qizdirildi va bir kechaga qoldirildi. Reaksion aralashma maydalangan muzga
solinib parchalandi va pH=9 ga kelguncha ammiak eritmasi (1:1) dan oz-ozdan
qo‘shildi. Tushgan cho‘kma filtrlab olindi, suv bilan yuvildi va quritildi.
Geksandan qayta kristallangandan so‘ng 36 g (86%) 5- birikma olindi.
Suyuq.har.=144-145 C. C
11 H
12 N
2 OS, R
f = 0.70 (sistema A).
5,6 - Trimetilen -2 ,3-trimetilen-3,4-digidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-on (6)
YUqorida keltirilgan usul yordamida 50 g (0.23 mol) 2-amino-4,5-
trimetilentiofen karbon kislota etil efiri, 29.75 g (0.35 mol) γ-butirolaktamdan 70
ml (126 g, 0.82 mol) ( ρ =1.80 g/sm 3
) fosfor oksixlorid ishtirokida 34 g (90%)
tegishli mahsulot ( 6) sintez qilindi. Suyuq.har.=202-203 C. C
12 H
12 N
2 OS, R
f = 0.65
(sistema A).
5,6 - Tetrametilen -2 ,3-trimetilen-3,4-digidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-on
(7)
10 g (45 mmol) 2- amino-4,5-tetrametilentiofen karbon kislota etil efiri,
6.375 g (75 mmol) γ-butirolaktam va 14 ml (25.2 g, 164 mmol) ( ρ =1.80 g/sm 3
)
fosfor oksixloriddan yuqorida keltirilgan usul asosida 9 g (92%) 7- modda olindi.
Suyuq.har.=214-215 C. C
13 H
14 N
2 OS, R
f =0.43 (sistema B).
5,6 - Pentametilen -2 ,3-trimetilen-3,4-digidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-on (8)
Reaksiya yuqoridagi usul asosida olib borilib, 24 g (0.1 mol) 2-amino-4,5-
pentametilentiofen karbon kislota etil efiri, 12.75 g (0.15 mol) γ-butirolaktamdan
30 ml (54 g, 0.35 mol) ( ρ =1.80 g/sm 3
) fosfor oksixlorid ishtirokida 25 g (92%) 8-
birikma sintez qilindi. Suyuq.har.=15 7 -158 C. C
14 H
16 N
2 OS, R
f = 0.74 (sistema B).
37](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_37.png?v=1)
![5,6 - Dimetil -2 ,3-tetrametilen-3,4-digidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-on (9)
10 g (0.05mol) 2-amino-4,5-dimetiltiofen karbon kislota etil efiri, 7.425 g
(0.075 mol) -valerolaktam va 15 ml (27 g, 175 mmol) ( ρ =1.80 g/sm 3
) fosfor
oksixloriddan yuqorida keltirilgan usul yordamida 10 g (85%) tegishli mahsulot ( 9)
sintez qilindi. Suyuq.har.=115-117 C (geptan). C
1 2 H
1 4 N
2 OS, R
f = 0.75 (sistema B).
5,6 - Trimetilen -2 ,3-tetrametilen-3,4-digidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-on
(10)
YUqorida keltirilgan usul orqali 10 g (0.047 mol) 2-amino-4,5-
trimetilentiofen karbon kislota etil efiri, 6.93 g (0.07 mol) -valerolaktamdan 14
ml (25.2 g, 164 mmol) ( ρ =1.80 g/sm 3
) fosfor oksixlorid ishtirokida 9.55 g (82%)
10- birikma olindi. Suyuq.har.=18 2 -183 C (geptan). C
13 H
14 N
2 OS, R
f = 0.7 5
(sistema B).
5,6 - Tetrametilen -2 ,3-tetrametilen-3,4-digidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-on
(11)
Reaksiya yuqorida keltirilgan usul asosida olib borilib, 10 g (0.045 mol) 2-
amino-4,5-tetrametilentiofen karbon kislota etil efiri, 6.68 g (0.0675 mol) -
valerolaktamdan 13.5 ml (24.3 g, 0.157 mol) ( ρ =1.80 g/sm 3
) fosfor oksixlorid
ishtirokida 10.2 g (88%) 11- modda sintez qilindi. Suyuq.har.=218-220 C (etanol).
C
14 H
16 N
2 OS, R
f = 0.76 (sistema B).
5,6 - Pentametilen -2 ,3-tetrametilen-3,4-digidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-on
(12)
10 g (0.041 mol) 2-amino-4,5-pentametilen karbon kislota etil efiri, 6.1 g
(0.062 mol) -valerolaktam va 12.5 ml (22.5 g, 0.45 mol) ( ρ =1.80 g/sm 3
) fosfor
oksixlorid ishtirokida yuqorida keltirilgan usul orqali 10.5 g (92%) tegishli
mahsulot ( 12) olindi. Suyuq.har.=15 6 -15 8 C (etanol). C
15 H
18 N
2 OS, R
f = 0.80
(sistema B).
5,6 - Dimetil -2 ,3-pentametilen-3,4-digidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-on (13)
Reaksiya yuqorida keltirilgan usul asosida olib borildi: 10 g (0.05 mol) 2-
amino-4,5-dimetiltiofen karbon kislota etil efiri, 8.46 g (0.075 mol) -
kaprolaktam va 15 ml (27 g, 175 mmol) ( ρ =1.80 g/sm 3
) fosfor oksixloriddan 11 g
38](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_38.png?v=1)
![(88%) 13- birikma sintez qilindi. Suyuq.har.=159-161 S (geptan). C
13 H
16 N
2 OS, R
f
= 0.82 (sistema B).
5,6 - Trimetilen -2 ,3-pentametilen-3,4-digidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-on
(14)
10 g (0.047 mol) 2-amino-4,5-trimetilentiofen karbon kislota etil efiri, 7.9 g
(0.07 mol) -kaprolaktam va 14 ml (25.2 g, 164 mmol) ( ρ =1.80 g/sm 3
) fosfor
oksixloriddan yuqorida keltirilgan usul orqali 10.5 g (85%) 14- modda olindi.
Suyuq.har.=197-198 S (geptan). C
14 H
16 N
2 OS, R
f =0.80, (sistema B).
5,6 - Tetrametilen-2,3-pentametilen-3,4-digidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-on
(15)
YUqorida keltirilgan usul yordamida 10 g (0.045mol) 2-amino-4,5-
tetrametilentiofen karbon kislota etil efiri, 7.6 g (0.0675 mol) -kaprolaktamdan
13.5 ml (24.3 g, 0.157 mol) ( ρ =1.80 g/sm 3
) fosfor oksixlorid ishtirokida 11 g
(91%) tegishli mahsulot ( 15) sintez qilindi. Suyuq.har.=155-157 S (etanol).
C
15 H
18 N
2 OS, R
f = 0.81 (sistema B).
5,6 - Pentametilen -2 ,3-pentametilen-3,4-digidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-on
(16)
10 g (0.041 mol) 2-amino-4,5-pentametilentiofen karbon kislota etil efiri, 7 g
(0.062 mol) -kaprolaktam va 12.5 ml (22.5 g, 0.45 mol) ( ρ =1.80 g/sm 3
) fosfor
oksixlorid bilan yuqorida keltirilgan usul orqali 10.8 g (90%) 16- birikma olindi.
Suyuq.har.=161-163 S (geptan). C
16 H
20 N
2 OS, R
f =0.86 (sistema B).
39](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_39.png?v=1)
![XULOSALAR
O‘tkazilgan tajribalar asosida quyidagi asosiy xulosalar qilindi:
1. Tiyenopirimidinonlar, jumladan bisiklik tiyenopirimidinlar sintezi va
modifikatsiyasi asosida olib borilgan tadqiqot natijalari yuzasidan oxirgi 1 5 - 20 yil
ichida nashr etilgan adabiyotlar to‘plandi, tahlil qilindi va sharhlandi.
2. 5,6- D imetil-, tri-, tetra-, pentametilen-2,3-tri-, tetra-, pentametilen-3,4-
digidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-onlarning fosfor oksixlorid ishtirokida siklik
laktamlar bilan bir bosqichli sintezi amalga oshirildi. .
3. Sintez qilingan pirimidinonlarning tuzilishi fizik tadqiqot usullari yordamida
40](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_40.png?v=1)
![aniqlandi va reaksiyalar uchun ma’qul sharoitlar tanlab olindi.
4. Sintez qilingan birikmalar orasida yuqori sitotoksik faollikka ega moddalar
borligi topildi .
FOY DA LA N ILGA N ADA BIY OTLA R RO’Y X A TI
1. Litvinov V.P. Tienopirimidinlar: sintez, xususiyatlar, biologik faollik //
Izvestiya AN. Kimyoviy seriya. - Moskva, 2004. - No 3 . 463-490.
2. Melik-Ogandjanyan R.G., Xachatryan V.E., Gapoyan A.S. Furo-, tieno- va
pirolo [2,3-d] pirimidinlar // Kimyodagi yutuqlar. -Moskva , 1985. -T. LIV (3). -
P . 450-457.
41](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_41.png?v=1)
![3. Shodiev M. 2-okso-, -tiokso-, selenokso-, -aminotieno[2,3-d]pirimidinonlar-4
kimyoviy o'zgarishlari: Diss....kand. kimyo. Fanlar. -Toshkent : I X RV A N RUz ,
1993 . -120 p .
4. Baumgartner R., Pech R. , Boehm R. New thieno compounds. XIV. Synthesis of
4-amino-substituted thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives //
Pharmazie. -Berlin, 1993. -Vol. 48. -P. 192-194.
5. El-Gazzar A.B.A., Hussein H.A.R., Hafez H.N. Synthesis and biological
evaluation of thieno[2,3- d ]pyrimidine derivatives for anti-inflammatory,
analgesic and ulcerogenic activity // Acta Pharm. -Zagreb, 2007. - Vol. 57. -P.
395-411.
6. Abdel-Fattah A.M., Aly A.S., Gad F.A., Zaki M.E.A., El-Gazzar A.B.A. A
facile synthesis of isooxazolo [ 5,4:4’,5’ ] thiazolo [ 3,2-
a ] thienopyrimidines, a new ring system // Phosphorus, Sulfur, Silicon,
Relat. Elem. -Philadelphia, 1998. - Vol. 141. -P. 263-281.
7. Abdel-Fattah A.M., Aly A.S., Gad F.A., Hassan N.A., El-Gazzar A.B.A.
Synthesis and reaction of polynuclear heterocycles, with a new ring
system // Phosphorus, Sulfur, Silicon, Relat. Elem. -Philadelphia, 2000. - Vol.
163. -P. 1-27.
8. Bhuiyan Md.M.H., Rahman Kh. Md.M., Hossain Md.K. Synthesis and
antimicrobial evaluation of some new thienopyrimidine derivatives // Acta
Pharm. - Zagreb, 2006. - Vol. 56. -P. 441-450.
9. El-Gaby M.S.A.E.A., Abdel-Hamide S.G., Ghorab M.M., El-Sayed S.M.
Synthesis and anticancer activity in vitro of some new pyrimidines //
Acta Pharm. - Zagreb, 1999. -Vol. 49. -P. 149-158.
10. Nasr M.N., Gineinah M.M. Pyrido [ 2,3-d ] pyrimidines and
pyrimido [ 5’,4’: 5,6 ] pyrido [ 2,3-d ] pyrimidines as new antiviral agents:
42](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_42.png?v=1)
![Synthesis and biological activity // Arch. Pharm. - Weinheim , 2002 . -
Vol. 335 . -P. 289 - 295.
11. Stewart A.O., Bhatia P.A., Mc Carty C.M., et all. Discovery of Inhibitors of
Cell Adhesion Molecule Expression in Human Endothelial Cells. 1. Selective
Inhibition of ICAM-1 and E-Selectin Expression // J. Med. Chem. -
Washington , 2001. -Vol. 44. -P. 988-1002.
12. Kanwar S. , Sharma S.D. Thienopyrimidines as hetryl moiety in 2-azetidinones:
Synthesis of 4-hetryl-2-azetidinones // Indian J. Chem. -Delhi, 2005. -Vol. 44B.
-P. 2367-2371.
13. Maruoka H., Yamagata K., Yamazuki M. Synthesis of 3-Acyl-5,6-dihydro-2-
phenylthieno(-furo-) [2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones // Liebigs Ann. Chem. -
Berlin, 1994. -P. 993-997.
14. Hosni H.M., Basyouni W.M., M. El-Bayouki K.A. Thienopyrimidines. Part II.
Synthesis of New Thieno[2,3-d]pyrimidines and their Quaternized Derivatives
with Molluscicidal activities // Acta Poliniae Pharmaceutica - Drug Research. -
Berlin, 1999. - Vol. 56 . - № 1. -P. 49-56.
15. Hosni H.M., Basyouni W.M., El-Nahas H.A. Thienopyrimidines. Synthesis of
Novel Substituted Thieno[2,3-d]pyrimidinone Derivativ es and their Condensed
Products with Molluscicidal and Larvicidal activities // J. Chem. Research. -
London, 1999. -P. 646-647 .
16. Abdelrazek F.M. Heterocyclic Synthesis with Nitriles: Synthesis of some New
Thiophene and Thieno [2,3-d]pyrimidine Derivatives // Phosphorus, Sulfur,
Silicon, Relat. Elem. -Philadelphia, 1996. -Vol. 119. -P. 271-277.
17. Vieweg H., Leistner S., Boehm N., Prantz J., Wagner G. Synthesis of some
new thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives // Pharmazie. -Berlin, 1993. -Vol. 48. -
P. 126-129.
18. Mkrtchyan A.P., Noravyan A.S., Petrosyan V.M. Derivatives of Condensed
Thieno[2,3- d ]Pyrimidines. 15. Synthesis of 2-Substituted 3-Amino-6,6-
43](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_43.png?v=1)
![Dimethyl-5,6-Dihydro-8 N -Pyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ones //
Chem. Heterocycl. Comp. -New York, 2002. -Vol. 38. -№. 2. -P. 238-241.
19. Mkrtchyan A.P. , Noravyan A.S. Derivatives of Condensed Thieno[2,3-d]-
pyrimidines. 20. Synthesis of 2-substituted 5,6-dihydro-8H-pyrano[4',3':4,5]
thieno[2,3- d ]pyrimidin-4(3H)-ones and 5,6,7,8-tetrahydrobenzo[ b ]thieno[2,3-
d ]pyrimidin-4-ones // Chem. Heterocycl. Comp. -New York, 2006. -Vol. 42. -
№ 3. -P. 392-395.
20. Oganisyan A.Sh., Grigoryan G.O., Noravyan A.S. Condensed
Thienopyrimidines. Synthesis of 10H-thiopyrano-[4'',3'':4',5']thieno[2',3': 4,5]-
pyrimido[2,3- s ]-1,2,4-triazines // Chem. Heterocycl. Comp. -New York, 2001. -
Vol. 37. -№. 8. -P. 1025-1028.
21. Salahuddin Md., Singh S. , Shantakumar S.M. Synthesis and antimicrobial
activity of some novel benzo thienopyrimidines // Rasayan J. Chem. -Jaipur,
2009. -Vol. 2. - № 1. -P. 167-173.
22. Baraldi P.G., Pavani M.G., Nunez M., Brigidi P., et all. Antimicrobial and
antitumor activity of N -heteroimine-1,2,3-dithiazoles and their transformation
in triazolo-, imidazo- and pyrazolopyrimidines // Bioorg. Med. Chem. -London,
2002. -Vol. 10. -P. 449–456.
23. Sondhi S.M., Johar M., Rajvanshi S., Dastidar S.G., et all. Anticancer, anti-
inflammatory and analgesic activity evaluation of heterocyclic compounds
synthesized by the reaction of 4-isothiocyanato-4-methylpentan-2-one with
substituted o -phenylenediamines, o -diaminopyridine and (un)substituted o -
diaminopyrimidines // Australian J. Chem. -Victoria, 2001. -Vol. 54. -P. 69-74.
24. Chowdhury A.Z.M.S., Matin M.M., Anwar M.N. Synthesis and antimicrobial
activities of fused pyrimidines: Benzothieno [2,3-d]imidazo[1,2-c]pyrimidine //
Chittagong Univ. Stud. Part II : Sci. -London, 1997. -Vol. 21. -P. 79-83.
25. Mangalagiu G., Ungureanu M., Grosu G., Mangalagiu I., Petrovanu M. New
pyrrolo-pyrimidine derivatives with antifungal or antibacterial properties //
Ann. Pharm. Fr. -Paris, 2001. - Vol. 59. -P. 139-140.
44](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_44.png?v=1)
![26. Shishoo C.J., Shirsath V.S., Rathod I.S., Patil M.J., Bhargava S.S. Design,
synthesis and antihistaminic (H1) activity of some condensed 2-(substituted)
arylaminoethylpyrimidine-4-(3H)-ones // Arzneim. Forsch. -Berlin, 2001. -Vol.
51. -P. 221-231.
27. Bruno O., Brullo C., Schenone S., Ranise A., et all. Progress in 5H- [1]benzo-
pyrano[4,3-d]pyrimidin-5-amine series: 2-methoxyderivatives effective as
antiplatelet agents with analgesic acitivity // Farmaco. -Genoa, 2002. -Vol. 57. -
P. 753-758.
28. Al-Nazmi A.A., Alkamali A.S., Alhakimi A.N. New Method for Efficient
Synthesis of 4,8-dioxothienopyrimidine Derivatives: an Important Synthon for
the Carbazol Derivatives // World Journal of Chemistry. -Cario, 2010. -Vol. 5. -
№1 . -P. 44-51.
29. Davoodnia A., Bakavoli M., Soleimany M., Tavakoli-Hoseini N. New route to
2-arylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones and isolation of the unoxidized
intermediates // Monatshefte für Chemie. -Berlin , 2009. - Vol. 140. - № 3 . -P.
355-358.
30. Dzhavakhishvili S.G., Gorobets N.Yu., Shishkina S.V., Shishkin O.V., et all.
Diversification of a Thieno[2,3- d ]pyrimidin-4-one Scaffold via Regioselective
Alkylation Reactions // J. Comb. Chem. -Washington, 2009. -Vol. 11. - № 3. -P.
508-514.
31. Dzhavakhishvili S.G., Gorobets N.Yu., Paponov B.V., Musatov V.I., Desenko
S.M. Three Possible Products from the Reactions of Gewald’s Amide with
Aromatic Aldehydes // J. Heterocycl. Chem. -New York, 2008 . - Vol. 45 . -P.
573-577.
32. Sasaki S., Cho N., Nara Y., Harada M., et all. Discovery of a Thieno[2,3-
d ]pyrimidine-2,4-dione Bearing a p -Methoxyureidophenyl Moiety at the 6-
Position: A Highly Potent and Orally Bioavailable Non-Peptide Antagonist for
the Human Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Receptor // J. Med.
Chem. - Washington , 2003. -Vol. 46. -P. 113-124.
45](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_45.png?v=1)
![33. Cho, N. Harada, M. Imaeda, T. Imada, et all. Discovery of a Novel, Potent, and
Orally Active Nonpeptide Antagonist of the Human Luteinizing Hormone-
Releasing Hormone (LHRH) Receptor. // J . Med . Chem . - Washington, 1998. -
Vol. 41. -P. 4190-4195.
34. Modica M., Santagati M., Russo F., Parotti L. [[(Arylpiperazinyl)-alkyl]thio]-
thieno[2,3-d] pyrimidinone Derivatives as High-Affinity, Selective 5-HT1A
Receptor Ligands // J. Med. Chem. - Washington , 1997. -Vol. 40. -P. 574-585.
35. Modica M., Santagati M., Santagati A. Synthesis of New
Thienotriazolopyrimidine and Thienopyrimidotetrazine Derivatives from
Bifunctional Intermediates // J. Heterocycl. Chem. -New York, 2001. -Vol. 40. -
P. 973-978.
36. Santagati A., Santagati M., Modica M. Synthesis of 2,3,5,6,7,8-hexahydro-3-
amino-2-thioxo [1] benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-4(1H)-one and Derivatives of
the new Heterocyclic system 7,8,9,10-tetrahydro-3H, 11H-[1] benzothieno-
[2',3':4,5]-pyrimido[2,1-b][1,3,4]thiadiazin-11-one // Heterocycles. -Tokio,
1993. -Vol. 36. - № 6. -P. 1315-1321.
37. Modica M., Santagati M., Russo F., Selvaggini C., et all. High affinity and
selectivity of [[(arylpiperazinyl)alkyl]thio]thieno[2,3-d]pyrimidinone
derivatives for the 5-HT1A receptor. Synthesis and structure-affinity
relationships // Eur. J. Med. Chem. -Netherlands, 2000. -Vol. 35. -P. 677-689.
38. Heyman. F.R., Bousquer. P., Cunha G., Moskey. M., et all. Thienopyrimidine
urea inhibitors of KDR kinase // Bioorg. Med. Chem. Lett . -London. 2007 . Vol.
17. -P. 1246-1249.
39. Guccione S., Modica M., Longmore J., Shaw D., et all. Synthesis and NK-2
antagonist effect of 1,6-diphenyl-pyrazolo[3,4-d]-thiazolo[3,2-a]4H-pyrimidin-
4-one // Bioorg. Med. Chem. Lett. -London, 1996. -Vol. 6 -P. 59-64.
40. Ashalatha B.V., Narayana B., Vijaya K.K., Kumari S. Synthesis of some new
bioactive 3-amino-2-mercapto-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimi-
din-4-one derivatives // Eur. J. Med. Chem. -Netherladns. 2007. Vol. 42 . 719-
728.
46](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_46.png?v=1)
![41. Urleb U. The Reactions of Heterocyclic Isothiocyanates Bearing an ortho Ester
Group with N-Nucleophiles the Scope and Some Limitations of the Reactions //
J. Heterocycl. Chem. -New York, 1995. -Vol. 32. -P. 69-71.
42. Oganisyan A.Sh., Noravyan A.S. Derivatives of Condensed
Thienopyrimidines. Synthesis of Substituted Pyrano(Thiopyrano)-[4'',3'':4',5']-
thieno[2,3-d]-pyrimidines // Chem. Heterocycl. Comp. -New York, 1998. -Vol.
34. - №10. -P. 1181-1184.
43. Oganisyan A.SH., Grigoryan G.O., Noravyan A.S., Djagatspanyan I.A.,
Melikyan G.G. Sintez i neytrotropnыe svoystva novыx proizvodnыx
pirano[4'',3'':4,5]tieno[2,3:4',5']pirimido[2,3-s]-(1,2,4)triazinov // Xim. farm.
jurn. -Moskva, 2001. -№3. - C . 6-10.
44. Oganisyan A.SH., Noravyan A.S., Djagatspanyan I.A., Akopyan A.G.
Proizvodnыe kondensirovannыx tienopirimidinov. Sintez i proti-vosudorojnaya
aktivnost nov ы x proizvodn ы x pirano(tiopirano) [4'',3'' :4,5]tieno[2,3-
d]pirimidinov // Xim. farm. jurn. -Moskva, 2001. -№3. -C. 9.
45. Oganisyan A.SH., Noravyan A.S., Djagatspanyan I.A., Akopyan A.G.
Proizvod-n ы e kondensirovann ы x tienopirimidinov. Sintez i neytrotropn ы e
svoystva nov ы x proizvodn ы x pirano[4'',3'':4,5]tieno[3,2-e]imidazo-lidino[2,1-
v]pirimidinov // Xim. farm. jurn. -Moskva, 2001. -№12. -C. 8-11.
46. Oganisyan A.Sh., Noravyan A.S., Karapetyan A.A., Aleksanyan M.S.,
Struchkov Yu.T. Condensed Thienopyrimidines. Study of the Heterocyclization
of 2-Hydrazino-6,6-dimethyl-5,6-dihydro-8H-pyranothieno[2,3- d ]pyrimidin-4-
one // Chem. Heterocycl. Comp. -New York, 2004. -Vol. 40. -№ 1. -P. 79-83.
47. Ahmed E.Kh., Sensfuss U., Habicher W.D. Fusions of Pyrido [4',3':4,5]-
thieno[2,3-d]-pyrimidines with N-Nucleophiles Moieties // J. Heterocycl.
Chem. -New York, 1999. -Vol. 36. -P. 1119-1122.
48. Gruner M., Rehwald M., Eckert K., Gewald K. New Syntheses of 2-alkylthio-
4-oxo-3,4-dihydroquinazolines, 2-alkylthio quinazolines, as well as their hetero
analogues // Heterocycles. -Tokio, 2000. -Vol. 53. -P. 2363-2377.
47](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_47.png?v=1)
![49. Roma G., Di Braccio M., Carrieri A., Grossi G., et all. Coumarin, Chromone,
and 4(3H)-pyrimidinone Novel Bicyclic and Tricyclic derivatives as
Antiplatelet Agents: Synthesis, Biological Evalution, and Comparative
Molecular Field Analysis // Bioorg. Med. Chem. -London, 2003. -Vol. 11. -P.
123-138.
50. Santagati A., Modica M., Santagati M. New Syntetic Approaches to
Bridgehead Nitrogen Heterocycles Derived From 3-Amino-2,3-dihydro-5,6-
dimethyl-2-thioxothieno-[2,3-d]pyrimidin-4(1H)-one and Its Salts // J.
Heterocycl. Chem. -New York, 2000. -Vol. 37. -P. 1161-1164.
51. Al-Taisan K.M., Al-Hazimi H.M.A., Al-Shihry S.S. Synthesis,
Characterization and Biological Studies of Some Novel Thieno[2,3-
d]pyrimidines // Molecules. -Basel, 2010 . -Vol. 15. -P. 3932-3957.
52. El-Gazzar A.B.A., Hassan N.A. Synthesis of Polynuclear Heterocyclic
Compounds Derived from Thieno[2,3-d]pyrimidine Derivatives // Molecules. -
Basel, 2000. - Vol. 5. -P. 835-850.
53. Wippich P., Gutschow M., Leistner S. Regioselective Preparation of 1-
(Bromomethyl)-5 H -thiazolo[3,2- a ]quinazolin-5-ones and Analogous 5 H -
Thieno[3,2- e ]thiazolo[3,2- a ]pyrimidin-5-ones from Fused 2-(Alkenylthio)
pyrimidin-4-ones // Synthesis. -Stutgart, 2001. -Vol. 5. -P. 714-720.
54. Kavitha P . N . , Vijayanthimala P . , Saravanan J . , Mohan S . Synthesis,
characterization and invitro antimicrobial activity of some novel 3-substituted
amino 2-mercapto - 5,6,7,8-tetrahydrobenzo(b)thieno-(2,3-d)-pyrimidine-4-(3H)-
ones // Research J. Pharm. Biolog. Chem. -London, 2010. -Vol. 1. -P. 124-130.
55. Shishoo C.J., Jain K.S. Reaction of Nitriles under Acidic Conditions. Study on
the reaction of o-aminonitriles to synthesize 2,4-diamino-thieno[2,3-
d]pyrimidines // J. Heterocycl. Chem. -New York, 1993. -Vol. 30. -P. 435-440.
56. El-Sherbeny M.A., El-Ashmawy M.B., El-Subbagh H.I., El-Emam A.A.,
Badria F.A. Synthesis, antimicrobial and antiviral evaluatio n of certain
thienopyrimidine derivatives // Eur. J. Med. Chem. -Netherlands, 1995. -Vol.
30. -P. 445-449.
48](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_48.png?v=1)
![57. Pech R., Boehm R. Synthesis and biological activity of thieno pyrimidine
derivatives // Pharmazie. - Berlin, 1993. -Vol. 48. -P. 347-351.
58. Ahmed E.Kh. Synthesis of New Pyrido [4'',3'':4'',5'']thieno[2'',3'':
4,5]pyrimido[2,1-b][1,3,4]thiadiazine Derivatives // Phosphorus, Sulfur,
Silicon, Relat. Elem. -Philadelphia, 2002. -Vol. 177. -P. 989-1000.
59. Dave C.G., Shah R.D. 2-Haloalkylidenepropanedinitriles in the Synthesis of
Fused Pyrimidines // Heterocycles. -Tokio, 1998. -Vol. 48. - № 3. -P. 529-536.
60. Fr ö hlieh J., Chowdhury A.Z.M.S., Hametner C. Reagents for new
heteroannelation reactions. Part VI. 2-(Methylsulfanyl)-1,4,5,6-
tetrahydropyrimidine // Arkivoc. -New York, 2001. (ii). -P. 163-172.
61. Chowdhury A.Z.M.S., Shibata Y. Synthesis of Fused Pyrimidines with N-, S-
Heterocyclic Moietiesby Double-annelation Reaction // J. Heterocycl. Chem. -
New York, 2001. -Vol. 38. -P. 743-747.
62. El-Gazzar A.B.A., Hegab M.I., Swelam S.A., Aly A.S. Studies with
Polyfunctionality Substituted Heterocycles: Novel Synthesis of
Thienopyrimido-1,2,4-triazoles // Phosphorus, Sulfur, Silicon, Relat. Elem. -
Philadelphia, 2002. -Vol. 177. -P. 123-136.
63. El-Kashef H., Farghaly A.R., Al-Hazmi A., Terme T., Vanelle P. Pyridine-
Based Heterocycles. Synthesis of New Pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-
d ]pyrimidines and Related Heterocycles // Molecules. -Basel, 2010 . Vol. 15. -P.
2651-2666.
64. Salahuddin Md., Kakad S., Shantakumar S.M. Synthesis of Some Novel
Thieno[2,3-d]pyrimidines and their Antibacterial Activity // Eur. J. Chem. -
Netherlands, 2009. -Vol. 6, - № 3, -P. 801-808.
65. Kazaryan S.G., Noravyan A.S., Gevorkyan G.A. Synthesis of Condensed
Derivatives of 2-Substituted Thieno[2,3-d]Pyrimidin-4-ones // Chem.
Heterocycl. Comp. -New York, 1999. -Vol. 35. - № 7. -P. 825-828.
66. El-Baih F.E.M., Al-Blowy H.A.S., Al-Hazimi H.M. Synthesis of Some
Thienopyrimidine Derivatives // Molecules. -Basel, 2006 . -Vol. 11. -P. 498-
513.
49](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_49.png?v=1)
![67. Soliman R., Habib N.S., El-Tombary A.A., El-Hawash S.A.M., Shaaban O.G.
Synthesis of Tetrahydrobenzothieno[2,3-d]pyrimidine and Tetrahydro-
benzothieno[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine Derivatives as Potential
Antimicrobial Agents // Sci. Pharm. -Pomona, 2009. -Vol. 77. -P. 755-773.
68. Lilienkampf A. Synthesis, Reactivity and Biological Activity of 17 β -HSD1
Inhibitors Based on a Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3 H )-one Core. Academic
Dissertation . - Helsinki , 2007 . 90 p.
69. Rashad A.E., Shamroukh A.H., Abdel-Megeid R.E., Sayed H.H., Abdel-
Wahed N.M. Studies on the Reactivity of (9-Methyl-5,6-
dihydronaphtho[1 ' ,2 ' :4,5]-thieno[2,3-d]pyrimidin-1,1-yl)hydrazine Towards
Some Reagents for Biological Evoluation // Sci. Pharm. -Pomona, 2010. -Vol.
78. -P. 1-12.
70. Mukarramov N.I., Urakov B.A., SHaxidoyatov X.M. Okislitelnaya
siklokondensatsiya siklicheskix tio(seleno)mochevin. 5. 2-Tioksotieno- i -
pirido[2,3-d]pirimidin-4-on ы // Ximiya geterotsikl. soed. -Riga, 2007. -№ 9. -S.
1424-1427.
71. Chambhare R.V., Khadse B.G., Bobde A.S., Bahekar R.H. Synthesis and
preliminary evaluation of some N-[5-(2-furanyl)-2-methyl-4-oxo-4H-
thieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl]-carboxamide and 3-substituted-5-(2-furanyl)-2-
methyl-3H-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ones as antimicrobial agents // Eur. J.
Med. Chem. - Netherlands, 2003. -Vol. 38. -P. 89-100 .
72. Alagarsamy V., Meena S., Ramseshu K.V., Solomon V.R. Synthesis, analgesic,
anti-inflammatory, ulcerogenic index and antibacterial activities of novel 2-
methylthio-3-substituted-5,6,7,8-tetrahydrobenzo( b )thieno[2,3- d ]pyrimidin-
4(3 H )-ones. // Eur. J. Med. Chem. -Netherlands, 2006. -Vol. 41. -P. 1293-1300.
73. Ismail K.A., Aboulwafa O.M., Koreish E.A. Synthesis and antimicrobial
activity of some tetramethylenethieno[2,3-d]pyrimidine derivatives // Farmaco.
-Genoa, 1995. -Vol. 50. -P. 611-616.
50](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_50.png?v=1)
![74. Eissa A.A., Moneer A.A. Synthesis and antimicrobial activity of novel
tetrahydrobenzothienopyrimidines // Arch . Pharm. Res. -Paris, 2004. -Vol. 27. -
P. 885-892.
75. Bhuiyan M.M.H., Rahman K.M.M., Hossain M.K., Rahim M.A., Hossain M.I.
Fused pyrimidines. Part II: Synthesis and antimicrobial activity of some
furo [3,2-e]imidazo[1,2-c]pyrimidines and furo[2,3-d]pyrimidines // Croat.
Chem. Acta. -Zagreb, 2005. - Vol. 78. -P. 633 - 636.
76. Bhuiyan M.M.H., Rahman K.M.M., Hossain M.I., Naser M.A., Shumi W.
Fused pyrimidines. Part III: Synthesis and antimicrobial activity of some
furopyrimidines and imidazopyrazolopyrimidine // J. Appl. Sci. Res. - London,
2 005. -Vol. 1. -P. 218-222.
77. Datta N.J., Khunt R.C., Parikh A.R. Synthesis of thienopyrimidines and
cyanopyrimidines as biologically active agents // Orient. J. Chem. -Bhopal,
2002. -Vol. 18. - R . 51.
78. Bothaina A.F., Kandel M.M, Maha A.H., Fahmy Z.M. Synthesis of Certain
Fused Thienopyrimidinones of biological interest // J. Chin. Chem. Soc. -Pekin,
2006. -Vol. 53. - P. 223.
79. Abdel-Rahman A.E., Bakhite E.A., Al-Taifi E.A. Synthesis and Antimicrobial
activity of New Pyridothienopyrimidines and Pyridothienotriazines // J. Chin.
Chem. Soc. -Pekin, 2002. -Vol. 49. -P. 223.
80. Shah M., Patel P., Parekh H. Synthesis and biological evaluation of thieno
pyrimidine derivatives // Orient. J. Chem. -Bhopal, 2002. -Vol. 18. -P. 159.
81. Ammar Y.A., Ismail M.M., El-Gaby M.S.A., Zahran M.A. Some reactions
with quinoxaline-2,3-dicarboxylic acid anhydride: Novel synthesis of
thieno[2,3-d]pyrimidines and pyrrolo[3,4-b]quinoxalines as antimicrobial
agents // Indian J. Chem. - Delhi , 2002 . - Vol. 41B. -P. 1486-1493.
82. Chambhare R.V., Bobade A.S., Khadse B.G. Synthesis of novel 3-[(substituted
aryl/heteroaryl)methylene]amino-5-thienylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones
as possible antimicrobial agents // Indian J. Chem. -Delhi, 2002. -Vol. 12. -P.
67-68.
51](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_51.png?v=1)
![83. Uoto K., Horiuchi T., Akabane K., Takeda Y. Preparation of thieno[2,3-d]
pyrimidine derivatives as cyclin-dependent kinase 4 (C dk4) inhibitors having
antitumor activity owing to cell cycle regulation // PCT Int. Appl. -Tokio,
2002. -Vol. 51. -P. 849.
84. Fujita M., Hirayama T., Ikeda N. Design, synthesis and bioactivities of novel
diarylthiophenes: inhibitors of tumor necrosis factor-α (TNF-α) production //
Bioorg. Med . Chem . - London , 2002. - Vol . 10. - P . 3113-3122.
85. El-Ansary A.K., Omar A.H. Synthesis and anti-inflammatory activity of some
thieno[2,3-d]pyrimidinone derivatives // Bull. Fac. Pharm. -Cairo, 2001. -Vol.
39. -P. 17-25.
86. Bhuiyan M.M.H., Rahman K.M.M., Hossain M.K., Fakruddin M. Fused
pyrimidines. Part I: Synthesis of imidazo [1,2-a]thieno[2,3-d]pyrimidin-5(1 H )-
imine and pyrimido[1,2-a]thieno [2,3-d]pyrimidin-6-imine // Pak. J. Sci. Ind.
Res. -Delhi, 2004. -Vol. 47. -P. 256-258.
87. Sauter F ., Frohlich J., Blasl K., Gewald K. N-[bis(methylthio)methylene]amino
ester (BMMA): Novel reagent for annelation of pyrimidine moieties //
Heterocycles. -Tokio, 1995. - Vol. 40. -P. 851-866.
88. Bhuiyan M.M.H., Fakruddin M. Screening of fused pyrimidines as
antimicrobial agents. Inhibitory activities of some tetrahydrobenzothieno-
pyrimidines // Pak. J. Sci. Ind. Res. -Delhi, 2005. -Vol. 48. -P. 37-38.
89. Csukonyi K., Lazar J., Bernath G., Hermecz I., Meszaros Z. Saturated
heterocycles, 75. Preparation of tetracyclic thiophene derivatives with
bridgehead nitrogen. Synthesis of polymethylenethieno[2,3-d]dihydro-
pyrrolotetrahydropyrido- and tetrahydroazepino[2,3-d]-pyrimidin-4-ones and -
4-thiones // Monatsh. Chem . - Berlin , 1986. - Vol . 117. -P . 1295-1303 .
90. Shahidoyatov X.M. Xinazolonlar-4 va ularning biologik faolligi. -Toshkent :
Fan, 19 8 8. -136 p.
91. Yunusov S. Yu. Alkaloidlar. - Toshkent : Fan , 1981. - 190 p .
52](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_52.png?v=1)
![92. SciFinder
Scholar 2006 [online]. Columbus (Ohio, USA): American
Chemical Society, 2005. Updated daily [cited 25.06.2007]. Available from
Chemical Abstracts Service, http://www.cas.org/aboutcas/contact.html
93. Shvedov V.I., Kharizomenova I.A., Grinev A.N. Functional derivatives of
thiophene. X. Synthesis of thieno[2,3-d]pyrimidine and 2,3-polymethylene-4-
oxopyrimidine derivatives // Khim. Geterotsikl. Soedin. -Riga. 1975. -P. 765-6.
94. Kapustina M.V., Kharizomenova I.A., Shvedov V.I., Radkevich T.P. Synthesis
and biological activity of derivatives of 4,8-dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydrobenzo-
thieno[2,3-d]pyrimidine // Pharm. Chem. J . -Berlin, 1992. -Vol. 26. -P. 73-75.
95. Blaskiewich P., Vorbrueggen H., Koch H. Thieno[2,3-d]pyrimidones // Ger.
Offen., DE 2411273 . Sep. 18 . 1975.
96. Tamas J., Mak M., C sukonyi K., Lazar J., Bernath G. Saturated heterocycles.
Mass spectra of polymethylenethieno[2,3-d]dihydropyrrolo-, tetrahydropyrido-
and tetrahydroazepino[1,2-a]-pyrimidin-4-ones and -4-thiones // Org. Mass
Spectrom. -Stutgart, 1986. -Vol. 2. -P. 91-3.
97. Manhas M.S., Amin S.G. Heterocyclic compounds. VI. Synthesis of
polynuclear thienopyrimidine derivatives // J. Heterocycl.Chem. -New York,
1976. -Vol. 13. -P. 903-6
98. Gewald K., Schinke E., Bottcher H. 2-Aminothiophene aus methylenaktiven
nitrilen, carbonylverbindugen und schwefel // Chem. Ber. -Berlin, 1966 . -Vol.
99. -P. 94-100.
53](https://docx.uz/documents/66869f9b-e8be-4739-a0b3-4cf2b0df173a/page_53.png?v=1)
Trisiklik tieno[2,3-d]pirimidinlarning bir bosqichli sintezi